Kolkicin i akut dekompenserad HFREF

Colchicin - ett pleotropiskt antiinflammatoriskt läkemedel Colchicin är ett naturligt alkaloidextrakt från växter av släktet Colchium (höstkrokus). Ur farmakologisk synvinkel binder kolkicin på ett dåligt reversibelt sätt till tubulin och förhindrar bildning av mikrotubuli, vilket därför stör organellhandel, intercellulär adhesion och cellulär migration.(1) Intressant nog visade sig kolchicin i terapeutisk koncentration hämma nukleotidbindande oligomeriseringsdomän, leucinrikt repeterande protein (NLRP) 3-inflammasom, och därmed hämma frisättningen av interleukin-1 (IL-1), för att minska ytuttrycket och nedströms signalering av tumörnekrosfaktor (TNF) och förändrar leukocyt- och endotelexpression av L-selektin respektive E-selektion, vilket potentiellt kan störa leukocyternas målsökning och extravasation.(1,2) Nettoeffekten är en potent antiinflammatorisk, vilket leder till framgångsrik användning av kolchicin vid behandling av primärt inflammatoriska tillstånd, särskilt akut artrit som gikt eller pseudogout, och serosit.(3,4)

Kolkicin vid hjärt-kärlsjukdom De positiva effekterna av kolkicin vid hjärt-kärlsjukdomar har länge varit uppskattade. Speciellt har kolchicin framgångsrikt använts för att lösa perikardinflammation, och så småningom symtom, vid perikardit, och för att effektivt förhindra återfall hos de individer som utvecklar återkommande perikardit.(5,6) Nyare data har visat en signifikant minskning av återkommande hjärtinfarkt (MI) och stroke med låg dos kolkicin bland patienter med nyligen hjärtinfarkt, möjligen på grund av upplösning av "sårbar" plackfenotyp eller förhindrande av plackaktivering i samband med ett akut inflammatoriskt tillstånd .(7,8) Intressant nog visade en färsk metaanalys att lågdos kolchicin faktiskt kunde avsevärt lindra systemisk inflammation bland patienter med kronisk kranskärlssjukdom.(9) Det bör noteras att effekten var mest uttalad bland patienter med baseline högkänsligt C-reaktivt protein (hs-CRP) ≥3,0 mg/l och för behandlingslängd över 7 dagar, och var högre för doser på 1,0 mg dagligen än lägre kolchicindoser .(9)

Hjärtsvikt är ett inflammatoriskt tillstånd Inflammation främjar och förvärrar hjärtsvikt (HF).(10) Att notera att master inflammatoriska cytokiner, i synnerhet interleukin-1 (IL-1), visade sig orsaka direkt kardiodepression och inducera myocytkontraktil dysfunktion hos både människor och prekliniska modeller av hjärt-kärlsjukdomar.(11) Observera att förhöjda nivåer av inflammation och ihållande subklinisk inflammation över tid är associerade med sämre HF-utfall.(12) Efter en HF-exacerbation löper patienterna högre risk för ytterligare dekompensation. Ett sådant tidsfönster varar cirka 30 till 90 dagar och har definierats som den sårbara perioden för HF.(13) Med tanke på att förhöjd inflammatorisk börda har associerats med tidiga HF-biverkningar(14) är det möjligt, även om det ännu inte är bevisat, att inflammation kan spela en roll i den sårbara perioden.

Riktad hämning av inflammatoriska vägar visades lindra systemisk inflammation hos HF-patienter och förbättra kardiovaskulär prestation i form av träningskapacitet och maximal VO2 på kardiopulmonella träningstester.(15,16). En randomiserad kontrollerad studie med ett centrum som randomiserade 267 patienter med HF med reducerad ejektionsfraktion, som var kliniskt stabila, för att få antingen placebo eller colchicin visade en signifikant minskning av inflammatoriska biomarkörer, nämligen högkänsligt C-reaktivt protein (hsCRP) och interleukin 6 ( IL-6). Ingen minskning av dödligheten eller HF-relaterad sjukhusvistelse observerades, men en trend mot förbättrade subjektiva symtom observerades.(17). Observera att studien inte inkluderade patienter med nyligen dekompenserad HF, som är de som visar tecken på större systemisk inflammation, löper ökad risk för ogynnsamma resultat och som med största sannolikhet kommer att dra stor nytta av ytterligare behandlingar. I den tidigare studien valdes patienter verkligen inte ut enligt baslinjenivåer av inflammation. Speciellt har epidemiologiska studier visat hur högre baslinjenivåer av inflammation är förknippade med sämre HF-prognos, och vår grupp har visat att HFrEF-patienter med hög inflammatorisk börda vid baslinjen sannolikt kommer att dra nytta av modulering av inflammation.(18,19) På senare tid visade en retrospektiv studie med ett enda center utförd vid University of Virginia att bland 1047 patienter som togs in för akut dekompenserad HF (ADHF) de (N=237) som var kroniskt på kolchicin av andra, icke-kardiella orsaker, d.v.s. kristallartropati. , hade signifikant bättre resultat på sjukhus jämfört med HF-patienter som inte kroniskt fick kolchicin (N=810).(20) Observera att detta verkar vara den största studien för att bedöma effekterna av kolchicin i denna population och antyder en lovande terapeutisk roll för kolchicin i ADHF.

Eftersom förhöjda nivåer av klinisk och subklinisk inflammation är associerade med sämre resultat och eftersom patienter löper högre risk för ytterligare dekompensation inom 30 till 90 dagar efter en episod av HF, valdes ett 90 dagars doseringsfönster. Tyvärr fanns inga data om effekten av kolchicin på den sårbara perioden (första 90 dagarna efter den akuta episoden) tillgängliga i den tidigare studien.

Vi antar att behandling med kolchicin är säker att starta hos patienter med akut dekompenserad HF, och att den signifikant kommer att hämma systemisk inflammation, vilket framgår av en minskning av biomarkörer för systemisk inflammation, d.v.s. hsCRP, hos patienter med akut dekompenserad HF med minskad vänsterkammarejektion fraktion.

1. Dalbeth N, Lauterio TJ, Wolfe HR. Verkningsmekanism av kolchicin vid behandling av gikt. Clin Ther 2014;36:1465-79.
2. Leung YY, Yao Hui LL, Kraus VB. Colchicin - Uppdatering om verkningsmekanismer och terapeutisk användning. Semin Arthritis Rheum 2015;45:341-50.
3. Pascart T, Richette P. Kolchicin i gikt: en uppdatering. Curr Pharm Des 2018;24:684-689.
4. Aviel YB, Rawan S, Fahoum S, Wexler I, Berkun Y. Avbrytande av kolchicinterapi hos barn med familjär medelhavsfeber. J Rheumatol 2021;48:1732-1735.
5. Bayes-Genis A, Adler Y, de Luna AB, Imazio M. Kolchicin vid perikardit. Eur Heart J 2017;38:1706-1709.
6. Imazio M, Brucato A, Cemin R et al. En randomiserad studie av kolchicin för akut perikardit. N Engl J Med 2013;369:1522-8.
7. Tardif JC, Kouz S, Waters DD et al. Effekt och säkerhet av lågdos kolkicin efter hjärtinfarkt. N Engl J Med 2019;381:2497-2505.
8. Nidorf SM, Fiolet ATL, Mosterd A et al. Kolchicin hos patienter med kronisk kranskärlssjukdom. N Engl J Med 2020;383:1838-1847.
9. Pan Z, Cheng J, Yang W, Chen L, Wang J. Effekt av kolchicin på inflammatoriska markörer hos patienter med kranskärlssjukdom: En metaanalys av kliniska prövningar. Eur J Pharmacol 2022;927:175068.
10. Van Tassell BW, Toldo S, Mezzaroma E, Abbate A. Inriktning på interleukin-1 vid hjärtsjukdom. Upplaga 2013;128:1910-23.
11. Abbate A, Toldo S, Marchetti C, Kron J, Van Tassell BW, Dinarello CA. Interleukin-1 och inflammasomen som terapeutiska mål vid kardiovaskulära sjukdomar. Circ Res 2020;126:1260-1280.
12. Golino M, Moroni F, Abbate A. Connecting the Dots: Inflammatorisk börda och resultat vid hjärtsvikt. J Am Heart Assoc 2023;12:e031786.
13. Gracia E, Singh P, Collins S, Chioncel O, Pang P, Butler J. Den sårbara fasen av hjärtsvikt. Am J Ther 2018;25:e456-e464.
14. Alonso-Martínez JL, Llorente-Diez B, Echegaray-Agara M, Olaz-Preciado F, Urbieta-Echezarreta M, González-Arencibia C. C-reaktivt protein som en prediktor för förbättring och återinläggning vid hjärtsvikt. Eur J Heart Fail 2002;4:331-6.
15. Van Tassell BW, Trankle CR, Kanada JM et al. IL-1-blockad hos patienter med hjärtsvikt med bevarad ejektionsfraktion. Circ Heart Fail 2018;11:e005036.
16. Trankle CR, Kanada JM, Cei L et al. Användbarheten av Canakinumab för att förbättra träningskapaciteten hos patienter med långvarig systolisk hjärtsvikt och förhöjt C-reaktivt protein. Am J Cardiol 2018;122:1366-1370.
17. Deeftereos S, Giannopoulos G, Panagopoulou V et al. Antiinflammatorisk behandling med kolchicin vid stabil kronisk hjärtsvikt: en prospektiv, randomiserad studie. JACC hjärtsvikt 2014;2:131-7.
18. Van Tassell BW, Raleigh JM, Abbate A. Inriktning på interleukin-1 vid hjärtsvikt och inflammatorisk hjärtsjukdom. Curr Heart Fail Rep 2015;12:33-41.
19. Van Tassell BW, Kanada J, Carbone S et al. Interleukin-1-blockad i nyligen dekompenserad systolisk hjärtsvikt: Resultat från REDHART (Recently Decompensated Heart Failure Anakinra Response Trial). Circ Heart Fail 2017;10.
20. Roth ME, Chinn ME, Dunn SP, Bilchick KC, Mazimba S. Association of colchicin use for acute gikt with clinical outcomes in acute decompensated heart failure. Clin Cardiol 2022;45:733-741.
21. Van Tassell BW, Abouzaki NA, Oddi Erdle C et al. Interleukin-1-blockad vid akut dekompenserad hjärtsvikt: en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad pilotstudie. J Cardiovasc Pharmacol 2016;67:544-51.
22. Kajikawa M, Higashi Y, Tomiyama H et al. Effekt av kortvarig kolchicinbehandling på endotelfunktion hos patienter med kranskärlssjukdom. Int J Cardiol 2019;281:35-39.