Colchicina na ICFER agudamente descompensada

Colchicina - um medicamento antiinflamatório pleotrópico A colchicina é um extrato alcalóide natural de plantas do gênero Colchium (açafrão de outono). Do ponto de vista farmacológico, a colchicina liga-se de maneira pouco reversível à tubulina e previne a formação de microtúbulos, interferindo, portanto, no tráfego de organelas, na adesão intercelular e na migração celular.(1) Curiosamente, foi demonstrado que a colchicina em concentração terapêutica inibe o domínio de oligomerização de ligação a nucleotídeos, o inflamassoma da proteína 3 contendo repetição rica em leucina (NLRP), inibindo assim a liberação de interleucina-1 (IL-1), para reduzir a expressão de superfície e a jusante sinalização do fator de necrose tumoral (TNF) e altera a expressão leucocitária e endotelial da L-selectina e da seleção E, respectivamente, interferindo potencialmente no direcionamento e no extravasamento dos leucócitos.(1,2) O efeito final é um potente antiinflamatório, que leva ao uso bem-sucedido da colchicina no tratamento de doenças principalmente inflamatórias, em particular artrite aguda, como gota ou pseudogota, e serosite.(3,4)

Colchicina nas doenças cardiovasculares Os efeitos positivos da colchicina nas doenças cardiovasculares são apreciados há muito tempo. Em particular, a colchicina tem sido usada com sucesso para resolver a inflamação pericárdica e, eventualmente, os sintomas da pericardite, e para prevenir eficazmente recorrências naqueles indivíduos que desenvolvem pericardite recorrente.(5,6) Dados mais recentes mostraram uma redução significativa de infarto do miocárdio (IM) recorrente e acidente vascular cerebral com colchicina em dose baixa entre pacientes com IM recente, possivelmente devido à resolução do fenótipo de placa "vulnerável" ou à prevenção da ativação da placa no contexto de uma condição inflamatória aguda .(7,8) Curiosamente, uma metanálise recente mostrou que doses baixas de colchicina foram de fato capazes de reduzir significativamente a inflamação sistêmica entre pacientes com doença arterial coronariana crônica.(9) É digno de nota que o efeito foi mais pronunciado entre pacientes com proteína C reativa de alta sensibilidade basal (PCR-as) ≥3,0 mg/le para duração do tratamento superior a 7 dias, e foi maior para doses de 1,0 mg por dia do que doses mais baixas de colchicina .(9)

A insuficiência cardíaca é uma condição inflamatória. A inflamação promove e agrava a insuficiência cardíaca (IC).(10) É digno de nota que as principais citocinas inflamatórias, em particular a interleucina-1 (IL-1), demonstraram causar cardiodepressão direta e induzir disfunção contrátil dos miócitos em humanos e em modelos pré-clínicos de doenças cardiovasculares.(11) É digno de nota que níveis elevados de inflamação e inflamação subclínica sustentada ao longo do tempo estão associados a piores resultados de IC.(12) Após uma exacerbação da IC, os pacientes correm maior risco de descompensação adicional. Essa janela de tempo dura aproximadamente 30 a 90 dias e foi definido o período vulnerável da IC.(13) Dado que a carga inflamatória elevada tem sido associada a eventos adversos precoces de IC,(14) é possível, embora ainda não comprovado, que a inflamação possa desempenhar um papel no período vulnerável.

Foi demonstrado que a inibição direcionada das vias inflamatórias reduz a inflamação sistêmica em pacientes com IC e melhora o desempenho cardiovascular em termos de capacidade de exercício e pico de VO2 em testes de exercício cardiopulmonar.(15,16) Um estudo randomizado controlado de centro único que randomizou 267 pacientes com IC com fração de ejeção reduzida, que estavam clinicamente estáveis, para receber placebo ou colchicina mostrou uma redução significativa de biomarcadores inflamatórios, nomeadamente proteína C reativa de alta sensibilidade (hsCRP) e interleucina 6 ( IL-6). Não foi observada redução na mortalidade ou hospitalização por IC, mas foi observada uma tendência à melhora dos sintomas subjetivos.(17) É digno de nota que o estudo não incluiu pacientes com IC recentemente descompensada, que são aqueles que apresentam sinais de maior inflamação sistêmica, apresentam risco aumentado de resultados adversos e têm maior probabilidade de se beneficiarem significativamente de tratamentos adicionais. No estudo anterior, os pacientes não foram selecionados de acordo com os níveis basais de inflamação. Em particular, estudos epidemiológicos demonstraram como níveis basais mais elevados de inflamação estão associados a pior prognóstico de IC, e nosso grupo mostrou que pacientes com ICFEr com alta carga inflamatória no início provavelmente se beneficiarão da modulação da inflamação.(18,19) Mais recentemente, um estudo retrospectivo e unicêntrico realizado na Universidade da Virgínia mostrou que entre 1.047 pacientes admitidos por IC agudamente descompensada (ICAD), aqueles (N = 237) que estavam cronicamente em uso de colchicina por outras razões não cardíacas, ou seja, artropatia cristalina , tiveram resultados hospitalares significativamente melhores quando comparados a pacientes com IC que não receberam colchicina cronicamente (N=810).(20) É digno de nota que este parece ser o maior estudo a avaliar os efeitos da colchicina nesta população e sugere um papel terapêutico promissor para a colchicina na ICAD.

Como níveis elevados de inflamação clínica e subclínica estão associados a piores resultados e como os pacientes apresentam maior risco de descompensação adicional dentro de 30 a 90 dias após um episódio de IC, foi escolhida uma janela de dosagem de 90 dias. Infelizmente, nenhum dado sobre o efeito da colchicina no período vulnerável (primeiros 90 dias após o episódio agudo) estava disponível no estudo anterior.

Nossa hipótese é que o tratamento com colchicina é seguro para iniciar em pacientes com IC agudamente descompensada e inibirá significativamente a inflamação sistêmica, conforme demonstrado por uma redução de biomarcadores de inflamação sistêmica, ou seja, hsCRP, em pacientes com IC agudamente descompensada com ejeção ventricular esquerda reduzida fração.

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