Kolchicin akutan dekompenzált HFREF-ben

Kolchicin – pleotróp gyulladáscsökkentő gyógyszer A kolhicin a Colchium (őszi sáfrány) nemzetség növényeiből származó természetes alkaloid kivonat. Farmakológiai szempontból a kolhicin gyengén reverzibilis módon kötődik a tubulinhoz, és megakadályozza a mikrotubulusok képződését, ezáltal zavarja az organellumok áramlását, a sejtközi adhéziót és a sejtvándorlást.(1) Érdekes módon kimutatták, hogy a kolhicin terápiás koncentrációban gátolja a nukleotidkötő oligomerizációs domént, a leucinban gazdag ismétlést tartalmazó protein (NLRP) 3 gyulladást, így gátolja az interleukin-1 (IL-1) felszabadulását, csökkentve a felszíni expressziót és a downstream expressziót. a tumor nekrózis faktor (TNF) jelzése, és megváltoztatja az L-szelektin leukocita és endoteliális expresszióját, illetve az E-szelektálást, ami potenciálisan megzavarhatja a leukociták homingját és extravazációját.(1,2) A nettó hatás erős gyulladáscsökkentő, ami a kolhicin sikeres alkalmazásához vezet elsősorban gyulladásos állapotok, különösen az akut ízületi gyulladások, például köszvény vagy pszeudogout, valamint szerositis kezelésében.(3,4)

Kolchicin szív- és érrendszeri betegségekben A kolhicin szív- és érrendszeri betegségekre gyakorolt ​​pozitív hatásai régóta ismertek. A kolchicint különösen sikeresen alkalmazták a szívburok gyulladásának és végső soron a pericarditis tüneteinek megszüntetésére, valamint a kiújulások hatékony megelőzésére azoknál az egyéneknél, akiknél visszatérő pericarditis alakul ki.(5,6) A legújabb adatok azt mutatják, hogy a közelmúltban MI-ben szenvedő betegeknél jelentősen csökkent a visszatérő szívinfarktus (MI) és a stroke száma alacsony dózisú kolhicin mellett, valószínűleg a "sebezhető" plakk fenotípus megszűnése vagy a plakk aktiváció megakadályozása miatt akut gyulladásos állapot esetén. .(7,8) Érdekes módon egy közelmúltbeli metaanalízis kimutatta, hogy az alacsony dózisú kolhicin valóban képes volt jelentősen csökkenteni a szisztémás gyulladást krónikus koszorúér-betegségben szenvedő betegek körében.(9) Megjegyzendő, hogy a hatás azoknál a betegeknél volt a legkifejezettebb, akiknél a kiindulási nagy érzékenységű C-reaktív fehérje (hs-CRP) ≥3,0 mg/l, és a kezelés időtartama 7 napon túl volt, és nagyobb volt napi 1,0 mg-os adagok esetén, mint az alacsonyabb kolhicin dózisok esetén. .(9)

A szívelégtelenség gyulladásos állapot A gyulladás elősegíti és súlyosbítja a szívelégtelenséget (HF).(10) Meg kell jegyezni, hogy a fő gyulladásos citokinek, különösen az interleukin-1 (IL-1) kimutatták, hogy közvetlen szívdepressziót okoznak, és szívizom összehúzódási diszfunkciót váltanak ki mind az emberekben, mind a szív- és érrendszeri betegségek preklinikai modelljeiben (11). Megjegyzendő, hogy az idő múlásával megnövekedett gyulladásszint és tartós szubklinikai gyulladás a szívelégtelenség rosszabb kimenetelével jár.(12) A szívelégtelenség exacerbációja után a betegeknél nagyobb a kockázata a további dekompenzációnak. Ez az időablak körülbelül 30-90 napig tart, és a HF sebezhető időszakaként határozták meg.(13) Tekintettel arra, hogy a megnövekedett gyulladásos teher összefüggésbe hozható a szívelégtelenség korai nemkívánatos eseményeivel (14), lehetséges, bár még nem bizonyított, hogy a gyulladás szerepet játszhat a sebezhető időszakban.

Kimutatták, hogy a gyulladásos utak célzott gátlása csökkenti a szívelégtelenségben szenvedő betegek szisztémás gyulladását, és javítja a kardiovaszkuláris teljesítményt a terhelési kapacitás és a VO2-csúcs tekintetében a kardiopulmonális terhelési teszteken (15,16). Egy egyközpontú, randomizált, kontrollált vizsgálatban 267, csökkent ejekciós frakcióval rendelkező szívelégtelenségben szenvedő beteget randomizáltak, akik klinikailag stabilak voltak, hogy placebót vagy kolhicint kapjanak, és a gyulladásos biomarkerek, nevezetesen a nagy érzékenységű C-reaktív fehérje (hsCRP) és az interleukin 6 számának jelentős csökkenését mutatták ki. IL-6). A mortalitás vagy a szívelégtelenség miatti kórházi kezelés tekintetében nem volt megfigyelhető, de a szubjektív tünetek javulása irányába mutató tendencia figyelhető meg (17). Megjegyzendő, hogy a vizsgálatban nem vettek részt a közelmúltban dekompenzált szívelégtelenségben szenvedő betegek, akiknél nagyobb szisztémás gyulladás jelei mutatkoznak, fokozottan vannak kitéve a káros kimenetelek kockázatának, és nagy valószínűséggel jelentős hasznot húznak a további kezelésekből. Az előző vizsgálatban a betegeket valóban nem a gyulladás kiindulási szintje szerint választották ki. Epidemiológiai vizsgálatok különösen azt mutatták, hogy a magasabb kiindulási gyulladásszintek rosszabb szívelégtelenség-prognózissal járnak, és csoportunk kimutatta, hogy a HFrEF-ben szenvedő betegek, akiknek a kiinduláskor nagy gyulladásos terhelése volt, valószínűleg előnyös a gyulladás modulálása (18,19). A közelmúltban egy, a Virginiai Egyetemen végzett retrospektív, egyközpontú vizsgálat kimutatta, hogy az akut dekompenzált szívelégtelenség (ADHF) miatt felvett 1047 beteg közül azok (N=237) krónikusan kolchicint szedtek egyéb, nem szívbetegség miatt, azaz kristályarthropathia miatt. , szignifikánsan jobb kórházi kimenetelű volt, mint azokhoz a szívelégtelenségben szenvedő betegekhez képest, akik krónikusan nem kaptak kolchicint (N=810).(20) Megjegyzendő, hogy ez a legnagyobb tanulmány, amely felméri a kolhicin hatását ebben a populációban, és arra utal, hogy a kolhicin ígéretes terápiás szerepe van ADHF-ben.

Mivel a klinikai és szubklinikai gyulladás emelkedett szintje rosszabb eredménnyel jár, és mivel a betegeknél nagyobb a kockázata a további dekompenzációnak a szívelégtelenség epizódját követő 30-90 napon belül, 90 napos adagolási ablakot választottak. Sajnos az előző vizsgálatban nem álltak rendelkezésre adatok a kolhicinnek a sérülékeny időszakra (az akut epizód utáni első 90 napra) gyakorolt ​​hatásáról.

Feltételezzük, hogy a kolhicin kezelés biztonságosan elkezdhető az akut dekompenzált szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, és jelentősen gátolja a szisztémás gyulladást, amint azt a szisztémás gyulladás biomarkereinek, azaz a hsCRP-nek a csökkenése mutatja akut dekompenzált szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, csökkent bal kamrai ejekcióval. töredék.

1. Dalbeth N, Lauterio TJ, Wolfe HR. A kolhicin hatásmechanizmusa a köszvény kezelésében. Clin Ther 2014;36:1465-79.
2. Leung YY, Yao Hui LL, Kraus VB. Colchicine – Frissítés a hatásmechanizmusokról és a terápiás felhasználásokról. Semin Arthritis Rheum 2015;45:341-50.
3. Pascart T, Richette P. Colchicine in Gout: An Update. Curr Pharm Des 2018; 24:684-689.
4. Aviel YB, Rawan S, Fahoum S, Wexler I, Berkun Y. A Colchicine Therapy abbahagyása a családi mediterrán lázban szenvedő gyermekeknél. J Rheumatol 2021;48:1732-1735.
5. Bayes-Genis A, Adler Y, de Luna AB, Imazio M. Colchicine in pericarditis. Eur Heart J 2017;38:1706-1709.
6. Imazio M, Brucato A, Cemin R et al. A kolhicin randomizált vizsgálata akut pericarditisre. N Engl J Med 2013;369:1522-8.
7. Tardif JC, Kouz S, Waters DD et al. Az alacsony dózisú kolhicin hatékonysága és biztonságossága szívinfarktus után. N Engl J Med 2019;381:2497-2505.
8. Nidorf SM, Fiolet ATL, Mosterd A et al. Kolhicin krónikus koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél. N Engl J Med 2020;383:1838-1847.
9. Pan Z, Cheng J, Yang W, Chen L, Wang J. A kolhicin hatása a gyulladásos markerekre koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél: Klinikai vizsgálatok metaanalízise. Eur J Pharmacol 2022;927:175068.
10. Van Tassell BW, Toldo S, Mezaroma E, Abbate A. Interleukin-1 célzása szívbetegségben. Kiadás 2013;128:1910-23.
11. Abbate A, Toldo S, Marchetti C, Kron J, Van Tassell BW, Dinarello CA. Az interleukin-1 és a gyulladás, mint terápiás célpontok a szív- és érrendszeri betegségekben. Circ Res 2020;126:1260-1280.
12. Golino M, Moroni F, Abbate A. A pontok összekapcsolása: Inflammatory Burden and Outcomes in Heart Failure. J Am Heart Assoc 2023;12:e031786.
13. Gracia E, Singh P, Collins S, Chioncel O, Pang P, Butler J. A szívelégtelenség sebezhető fázisa. Am J Ther 2018; 25:e456-e464.
14. Alonso-Martínez JL, Llorente-Diez B, Echegaray-Agara M, Olaz-Preciado F, Urbieta-Echezarreta M, González-Arencibia C. C-reaktív fehérje a szívelégtelenség javulásának és visszavételének előrejelzőjeként. Eur J Heart Fail 2002;4:331-6.
15. Van Tassell BW, Trankle CR, Kanada JM et al. IL-1 blokád szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, megőrzött kilökődési frakcióval. Circ Heart Fail 2018;11:e005036.
16. Trankle CR, Kanada JM, Cei L et al. A kanakinumab hasznossága a hosszú távú szisztolés szívelégtelenségben és megemelkedett C-reaktív fehérjeszintben szenvedő betegek testedzési kapacitásának javításában. Am J Cardiol 2018; 122:1366-1370.
17. Deftereos S, Giannopoulos G, Panagopoulou V et al. Gyulladáscsökkentő kezelés kolhicinnel stabil krónikus szívelégtelenségben: prospektív, randomizált vizsgálat. JACC Heart Fail 2014;2:131-7.
18. Van Tassell BW, Raleigh JM, Abbate A. Interleukin-1 célzása szívelégtelenségben és gyulladásos szívbetegségben. Curr Heart Fail Rep 2015;12:33-41.
19. Van Tassell BW, Canada J, Carbone S et al. Interleukin-1 blokád a közelmúltban dekompenzált szisztolés szívelégtelenségben: A REDHART (Recently Decompensated Heart Failure Anakinra Response Trial) eredményei. Circle Heart Fail 2017;10.
20. Roth ME, Chinn ME, Dunn SP, Bilchick KC, Mazimba S. A kolhicin akut köszvényben való használatának társulása akut dekompenzált szívelégtelenség klinikai kimenetelével. Clin Cardiol 2022;45:733-741.
21. Van Tassell BW, Abouzaki NA, Oddi Erdle C et al. Interleukin-1 blokád akut dekompenzált szívelégtelenségben: Randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos kísérleti tanulmány. J Cardiovasc Pharmacol 2016;67:544-51.
22. Kajikawa M, Higashi Y, Tomiyama H et al. A rövid távú kolhicin-kezelés hatása az endothel funkcióra koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél. Int J Cardiol 2019; 281:35-39.