Kolkisin i akutt dekompensert HFREF

Colchicin - et pleotropisk antiinflammatorisk legemiddel Colchicin er et naturlig alkaloidekstrakt fra planter av slekten Colchium (høstkrokus). Fra et farmakologisk synspunkt binder kolkisin seg på en dårlig reversibel måte til tubulin og forhindrer dannelse av mikrotubuli, og forstyrrer derfor organellhandel, intercellulær adhesjon og cellulær migrasjon.(1) Interessant nok ble kolkisin i terapeutisk konsentrasjon vist å hemme nukleotidbindende oligomeriseringsdomene, leucinrikt repeterende protein (NLRP) 3-inflammasom, og dermed hemme frigjøringen av interleukin-1 (IL-1), for å redusere overflateekspresjonen og nedstrøms signalering av tumornekrosefaktor (TNF) og endrer leukocytt- og endotelekspresjon av henholdsvis L-selektin og E-seleksjon, noe som potensielt kan forstyrre leukocyttsøking og ekstravasasjon.(1,2) Nettoeffekten er en kraftig anti-inflammatorisk, som fører til vellykket bruk av kolkisin i behandlingen av primært inflammatorisk tilstand, spesielt akutt leddgikt som gikt eller pseudogout, og serositt.(3,4)

Kolkisin ved hjerte- og karsykdommer De positive effektene av kolkisin ved kardiovaskulære tilstander har lenge vært verdsatt. Spesielt har kolkisin blitt brukt med hell for å løse perikardbetennelse, og til slutt symptomer, ved perikarditt, og for effektivt å forhindre tilbakefall hos de individene som utvikler tilbakevendende perikarditt.(5,6) Nyere data har vist en signifikant reduksjon av tilbakevendende hjerteinfarkt (MI) og hjerneslag med lavdose kolkisin blant pasienter med nylig hjerteinfarkt, muligens på grunn av oppløsning av "sårbar" plakkfenotype eller forebygging av plakkaktivering ved en akutt inflammatorisk tilstand .(7,8) Interessant nok viste en fersk metaanalyse at lavdose kolkisin faktisk var i stand til å redusere systemisk betennelse betydelig blant pasienter med kronisk koronarsykdom.(9) Merk at effekten var mest uttalt blant pasienter med baseline høysensitivt C-reaktivt protein (hs-CRP) ≥3,0 mg/l og for behandlingsvarighet over 7 dager, og var høyere for doser på 1,0 mg daglig enn lavere kolkisindoser .(9)

Hjertesvikt er en betennelsestilstand. Betennelse fremmer og forverrer hjertesvikt (HF).(10) Bemerkelsesverdig, mestre inflammatoriske cytokiner, spesielt interleukin-1 (IL-1), ble vist å forårsake direkte kardiodepresjon og indusere myocytt kontraktil dysfunksjon både hos mennesker og prekliniske modeller av kardiovaskulære sykdommer.(11) Merk at forhøyede nivåer av betennelse og vedvarende subklinisk betennelse over tid er assosiert med dårligere HF-utfall.(12) Etter en HF-eksaserbasjon har pasientene høyere risiko for ytterligere dekompensasjon. Et slikt tidsvindu varer i omtrent 30 til 90 dager og har blitt definert som den sårbare perioden for HF.(13) Gitt at forhøyet betennelsesbyrde har vært assosiert med tidlige HF-bivirkninger (14), er det mulig, selv om det ennå ikke er bevist, at betennelse kan spille en rolle i den sårbare perioden.

Målrettet hemming av inflammatoriske veier ble vist å dempe systemisk betennelse hos HF-pasienter, og å forbedre kardiovaskulær ytelse når det gjelder treningskapasitet og topp VO2 på kardiopulmonale treningstester.(15,16). En enkeltsenter randomisert kontrollert studie som randomiserte 267 pasienter med HF med redusert ejeksjonsfraksjon, som var klinisk stabile, for å motta enten placebo eller kolkisin, viste en signifikant reduksjon av inflammatoriske biomarkører, nemlig høysensitivt C-reaktivt protein (hsCRP) og interleukin 6 ( IL-6). Det ble ikke observert reduksjon i dødelighet eller HF-relatert sykehusinnleggelse, men en trend mot forbedrede subjektive symptomer ble observert.(17). Det er verdt å merke seg at studien ikke inkluderte pasienter med nylig dekompensert HF, som er de som viser tegn på større systemisk betennelse, har økt risiko for uønskede utfall og mest sannsynlig vil ha betydelig nytte av tilleggsbehandlinger. I den tidligere studien ble pasientene faktisk ikke valgt i henhold til baseline-nivåer av betennelse. Spesielt har epidemiologiske studier vist hvordan høyere baseline-nivåer av betennelse er assosiert med dårligere HF-prognose, og vår gruppe har vist at HFrEF-pasienter med høy inflammatorisk belastning ved baseline sannsynligvis vil ha nytte av modulering av betennelse.(18,19). Nylig viste en retrospektiv, enkeltsenterstudie utført ved University of Virginia at blant 1047 pasienter innlagt for akutt dekompensert HF (ADHF) de (N=237) som var kronisk på Colchicin av andre, ikke-kardiale årsaker, dvs. krystallartropati. , hadde signifikant bedre utfall på sykehus sammenlignet med HF-pasienter som ikke kronisk fikk kolkisin (N=810).(20) Merk at dette ser ut til å være den største studien for å vurdere effekten av kolkisin i denne populasjonen og antyder en lovende terapeutisk rolle for kolkisin i ADHF.

Fordi forhøyede nivåer av klinisk og subklinisk betennelse er assosiert med dårligere utfall og siden pasienter har høyere risiko for ytterligere dekompensasjon innen 30 til 90 dager etter en episode med HF, ble et 90 dagers doseringsvindu valgt. Dessverre var ingen data om effekten av kolkisin på den sårbare perioden (første 90 dager etter den akutte episoden) tilgjengelig i den tidligere studien.

Vi antar at behandling med kolkisin er trygt å starte hos pasienter med akutt dekompensert HF, og det vil hemme systemisk betennelse betydelig, som vist ved en reduksjon av biomarkører for systemisk betennelse, dvs. hsCRP, hos pasienter med akutt dekompensert HF med redusert venstre ventrikkel ejeksjon brøkdel.

1. Dalbeth N, Lauterio TJ, Wolfe HR. Virkningsmekanisme av kolkisin ved behandling av gikt. Clin Ther 2014;36:1465-79.
2. Leung YY, Yao Hui LL, Kraus VB. Kolkisin - Oppdatering om virkningsmekanismer og terapeutisk bruk. Semin Arthritis Rheum 2015;45:341-50.
3. Pascart T, Richette P. Colchicine in Gout: An Update. Curr Pharm Des 2018;24:684-689.
4. Aviel YB, Rawan S, Fahoum S, Wexler I, Berkun Y. Seponering av kolkisinterapi hos barn med familiær middelhavsfeber. J Rheumatol 2021;48:1732-1735.
5. Bayes-Genis A, Adler Y, de Luna AB, Imazio M. Colchicine in Pericarditis. Eur Heart J 2017;38:1706-1709.
6. Imazio M, Brucato A, Cemin R et al. En randomisert studie av kolkisin for akutt perikarditt. N Engl J Med 2013;369:1522-8.
7. Tardif JC, Kouz S, Waters DD et al. Effekt og sikkerhet av lavdose kolkisin etter hjerteinfarkt. N Engl J Med 2019;381:2497-2505.
8. Nidorf SM, Fiolet ATL, Mosterd A et al. Kolkisin hos pasienter med kronisk koronarsykdom. N Engl J Med 2020;383:1838-1847.
9. Pan Z, Cheng J, Yang W, Chen L, Wang J. Effekt av kolkisin på inflammatoriske markører hos pasienter med koronararteriesykdom: En metaanalyse av kliniske studier. Eur J Pharmacol 2022;927:175068.
10. Van Tassell BW, Toldo S, Mezzaroma E, Abbate A. Targeting interleukin-1 in heart disease. Opplag 2013;128:1910-23.
11. Abbate A, Toldo S, Marchetti C, Kron J, Van Tassell BW, Dinarello CA. Interleukin-1 og inflammasomet som terapeutiske mål ved kardiovaskulær sykdom. Circ Res 2020;126:1260-1280.
12. Golino M, Moroni F, Abbate A. Connecting the Dots: Inflammatorisk byrde og utfall ved hjertesvikt. J Am Heart Assoc 2023;12:e031786.
13. Gracia E, Singh P, Collins S, Chioncel O, Pang P, Butler J. Den sårbare fasen av hjertesvikt. Am J Ther 2018;25:e456-e464.
14. Alonso-Martínez JL, Llorente-Diez B, Echegaray-Agara M, Olaz-Preciado F, Urbieta-Echezarreta M, González-Arencibia C. C-reaktivt protein som en prediktor for bedring og reinnleggelse ved hjertesvikt. Eur J Hjertesvikt 2002;4:331-6.
15. Van Tassell BW, Trankle CR, Canada JM et al. IL-1-blokade hos pasienter med hjertesvikt med bevart ejeksjonsfraksjon. Circ Heart Fail 2018;11:e005036.
16. Trankle CR, Canada JM, Cei L et al. Nytten av Canakinumab for å forbedre treningskapasiteten hos pasienter med langvarig systolisk hjertesvikt og forhøyet C-reaktivt protein. Am J Cardiol 2018;122:1366-1370.
17. Deeftereos S, Giannopoulos G, Panagopoulou V et al. Antiinflammatorisk behandling med kolkisin ved stabil kronisk hjertesvikt: en prospektiv, randomisert studie. JACC hjertesvikt 2014;2:131-7.
18. Van Tassell BW, Raleigh JM, Abbate A. Målretting av interleukin-1 ved hjertesvikt og inflammatorisk hjertesykdom. Curr Heart Fail Rep 2015;12:33-41.
19. Van Tassell BW, Canada J, Carbone S et al. Interleukin-1-blokade i nylig dekompensert systolisk hjertesvikt: resultater fra REDHART (Recently Decompensated Heart Failure Anakinra Response Trial). Circ Heart Fail 2017;10.
20. Roth ME, Chinn ME, Dunn SP, Bilchick KC, Mazimba S. Sammenslutning av kolkisinbruk for akutt gikt med kliniske utfall ved akutt dekompensert hjertesvikt. Clin Cardiol 2022;45:733-741.
21. Van Tassell BW, Abouzaki NA, Oddi Erdle C et al. Interleukin-1-blokade ved akutt dekompensert hjertesvikt: En randomisert, dobbeltblindet, placebokontrollert pilotstudie. J Cardiovasc Pharmacol 2016;67:544-51.
22. Kajikawa M, Higashi Y, Tomiyama H et al. Effekt av kortvarig kolkisinbehandling på endotelfunksjon hos pasienter med koronararteriesykdom. Int J Cardiol 2019;281:35-39.