DLBCL における PD-1、LAG-3、および TIM-3 チェックポイント ブロック

包含基準:

1. 米国食品医薬品局（USFDA）が承認した適応症に従って、120日以内にCAR T細胞療法を受けた患者

   • びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、
   • 原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫（PMBCL）、
   • 高悪性度B細胞リンパ腫、
   • 悪性進行性リンパ腫から生じる DLBCL。
   • 濾胞性リンパ腫グレード3B。

   以下のいずれかのCD19指向性CAR T細胞療法製品を受けた人

   • アキシカブタゲン シロロイセル (Axi-cel)
   • ティサゲンルクルーセル (ティサセル)
   • リソカブタゲン・シロロイセル (Liso-cel)
2. -ルガーノ基準によるドーヴィルスコアが4または5の持続性または難治性疾患を有する患者、またはCAR T細胞療法後90日以内に早期再発した患者。

3. 疾患の関与に起因しない限り、以下に定義される適切な臓器機能。

   1. 肝機能（ビリルビン < 2mg/dL、AST および/または ALT <3 x ULN）
   2. 腎機能 (Cockroft-Gault を使用した場合、実際の体重に基づく crcl > 30ml/分)。
   3. ANC ≥ 1,000/μL、Hgb > 8、血小板数 ≥ 50,000/μL。 輸血は許可されています。 成長因子のサポートが許可されます。
   4. TnT または TnI < 2 × 施設内 ULN。 TnT または TnI レベルが > 1 ～ 2 × ULN の参加者は、24 時間以内の反復レベルが 1 × ULN 以下であれば許可されます。
4. HIV 患者は、適切な抗レトロウイルス療法を受けており、CD4+ T 細胞数が 300 細胞/μL 以上で、検出可能なウイルス量がない場合に含めることができます。
5. 年齢は18歳以上。
6. 東部協同組合グループのパフォーマンス (ECOG) ステータスは 0 ～ 2。
7. この試験に登録する前に、妊娠の可能性のあるすべての女性は 1 週間以内に尿妊娠検査で陰性であることが必要です。
8. 生殖能力のある女性の場合：スクリーニング前の少なくとも1か月間は非常に効果的な避妊法を使用し、試験参加中および治験薬の注入後さらに6か月間そのような方法を使用することに同意する。
9. 生殖能力のある男性の場合: パートナーとの効果的な避妊を確実にするためのコンドームまたはその他の方法の使用。
10. -治験薬の静脈内投与を受けること、および必要に応じて治験薬投与中に少なくとも24時間入院することを含む、この研究プロトコールで必要なすべての評価および手順に参加する意欲があり、参加することができる。

除外基準:

1. ASTCT基準に従ってCAR T細胞療法によりグレード3以上のサイトカイン放出症候群（CRS）または免疫細胞関連神経毒性症候群（ICANS）を経験した患者。
2. 進行中のCRSまたはICANSの患者。
3. CAR T細胞療法により血球貪食性リンパ組織球症（HLH）を経験した患者。
4. 6か月以内の同種幹細胞移植歴。 患者は活動性の移植片対宿主病 (GVH) を患っていないか、免疫抑制剤を服用している必要があります。
5. -PD-(L)1、TIM-3、またはLAG-3遮断療法による治療歴がある。

6. 以下のような患者の研究への参加を妨げる、活動性、併発性、重大な疾患または疾患（他の基礎リンパ腫）、または精神医学的および行動上の問題、病歴および/または身体検査所見を含む臨床的に重要な所見。

   • -全身療法を必要とする活動性感染症 -治験薬の初回投与前14日以内
   • 不安定狭心症、症候性うっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会[NYHA] II、III、IV;）、最初の治験薬投与前6か月以内の心筋梗塞、心房細動/粗動などの制御不能な不整脈、6か月以内の脳血管障害研究薬の初回投与前
   • -間質性肺疾患または間質性肺疾患の病歴、あるいは活動性の非感染性肺炎を含む、重大な（治験医師の定義による）肺疾患または肺疾患。
   • 研究医師によって定義された、自己免疫疾患による重大な臓器損傷の証拠を伴う重度の自己免疫疾患。
   • 研究参加に関連するリスクを増大させる可能性のある、重篤なまたは制御されていないその他の疾患または状態。
   • 免疫抑制療法を必要とする心臓専門医によって定義された心筋炎の病歴。
   • 臨床的に重大なサードスペース体液の蓄積（つまり、ドレナージを必要とする腹水、またはドレナージを必要とするか息切れを伴う胸水）があり、基礎となるリンパ腫とは関連していません。
7. -治験薬の初回投与前の28日以内に弱毒化生ワクチンを接種する。
8. スクリーニング中に新型コロナウイルス感染症（SARS-CoV2）感染症を発症した患者は、PCR 陰性が確認され、すべての臨床症状（該当する場合）が解決するまで登録すべきではありません。
9. 全身免疫抑制剤の投与を受けている（シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、抗腫瘍壊死因子剤などを含むがこれらに限定されない）。 吸入コルチコステロイドの使用は許可されています。

10. -治験薬の初回投与後7日以内にコルチコステロイド≧10mgのプレドニゾン。

    ノート：

    1. 副腎または下垂体機能不全に対して、活動性の自己免疫疾患がない場合には、10 mg/日を超えるプレドニゾンまたは同等の用量での生理的コルチコステロイド補充療法が許可されます。
    2. 気管支拡張薬、吸入ステロイド、局所ステロイド注射の断続的な使用を必要とする症状（喘息や COPD など）の参加者も参加できます。
    3. 局所、眼、関節内、または鼻腔内ステロイド（全身吸収が最小限）を使用している参加者も参加できます。
    4. 予防（造影剤アレルギーなど）または研究治療に関連した標準的な前投薬を目的としたコルチコステロイドの短期間の投与は許可されます。

11. 以下のように定義される活動性HBVまたはHCV感染、またはHBVまたはHCVの再活性化のリスクが既知である（適格性を決定するために検査を実施する必要がある）：

    - 活動性 HBV 感染は、HBs 抗原陽性および総抗 HBc 結果が陽性であることによって定義されます。

    注: HBsAg が陰性で、かつ HBcAb および/または HBsAb が陽性の場合は、HBV-DNA を測定する必要があります。 HBV-DNA が陰性の場合、この参加者は HBV 活動を注意深く監視しながら登録される可能性があります。

    - 活性型 HCV は、陽性の HCV 抗体結果と、アッセイの検出下限を超える定量的 HCV-RNA 結果として定義されます。

    注: HCV 抗体陽性の参加者は、HCV-RNA が陰性であれば参加資格があります。 HCV の根治的治療を受けた参加者は、HCV RNA が検出できない場合に参加が許可されます。

12. 固形臓器移植歴のある患者
13. 授乳中または妊娠中

14. 以下を除く、活動性であることが知られているその他の悪性腫瘍

    • ステージ1B以下の子宮頸がん
    • 非浸潤性の基底細胞または扁平上皮皮膚癌
    • 非浸潤性の表在性膀胱がん
    • 現在の PSA レベルが 0.1 ng/mL 未満の前立腺がん
    • CR期間が2年を超える治癒可能な癌または限局性癌。
15. -レチファンリマブ、INCAGN02385、またはINCAGN02390治験薬製剤のいずれかの成分（賦形剤および添加剤を含む）に対する既知のアレルギーまたは過敏症。 抗ヒスタミン薬やコルチコステロイドなどの標準的な手段では制御できない、別のモノクローナル抗体に対する過敏症が知られている患者も除外されます。