PD-1, LAG-3 og TIM-3 Checkpoint blokade i DLBCL

Inklusionskriterier:

1. Patienter, der har modtaget CAR T-celleterapi inden for 120 dage i henhold til det amerikanske Food and Drug Agency (USFDA) godkendte indikationer for

   • Diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL),
   • Primært mediastinalt stort B-celle lymfom (PMBCL),
   • B-celle lymfom af høj kvalitet,
   • DLBCL som følge af indolent lymfom.
   • Follikulært lymfom grad 3B.

   Hvem modtog et CD19 rettet CAR T-celle terapi produkt af et af følgende

   • Axicabtagene ciloleucel (Axi-cel)
   • Tisagenlecleucel (Tisa-cel)
   • Lisocabtagene Cioleucel (Liso-cel)
2. Patienter med vedvarende eller refraktær sygdom med en Deauville-score på 4 eller 5 ifølge Lugano Criteria eller tidligt tilbagefald inden for 90 dage efter CAR T-cellebehandling.

3. Tilstrækkelig organfunktion som defineret nedenfor, medmindre det tilskrives sygdomsinvolvering.

   1. leverfunktion (bilirubin < 2 mg/dL, ASAT og/eller ALAT <3 x ULN)
   2. nyrefunktion (crcl > 30ml/min ved brug af Cockroft-Gault, baseret på faktisk vægt).
   3. ANC ≥ 1.000/µL, Hgb > 8, Blodpladeantal ≥ 50.000/µL. Transfusioner tilladt. Støtte til vækstfaktor tilladt.
   4. TnT eller TnI < 2 × Institutionel ULN. Deltagere med TnT- eller TnI-niveauer mellem > 1 til 2 × ULN vil være tilladt, hvis gentagne niveauer inden for 24 timer er ≤ 1 × ULN.
4. Patienter med HIV kan inkluderes, hvis de er i passende antiretroviral behandling, en CD4+ T-celle tæller ≥ 300 celler/µL og ingen påviselig viral belastning.
5. Alder ≥ 18 år.
6. Eastern Cooperative Groups præstationsstatus (ECOG) på 0 til 2.
7. En negativ uringraviditetstest er påkrævet inden for 1 uge for alle kvinder i den fødedygtige alder før tilmelding til dette forsøg.
8. For kvinder med reproduktionspotentiale: brug af højeffektiv prævention i mindst 1 måned før screening og aftale om at bruge en sådan metode under undersøgelsesdeltagelsen og i yderligere 6 måneder efter infusion af forsøgslægemidlet.
9. For mænd med reproduktionspotentiale: brug af kondomer eller andre metoder til at sikre effektiv prævention med partneren.
10. Villig og i stand til at deltage i alle nødvendige evalueringer og procedurer i denne undersøgelsesprotokol, herunder at modtage intravenøs administration af forsøgsprodukt og blive indlagt, når det er nødvendigt, i mindst 24 timer under forsøgsproduktadministration.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter, der oplevede grad 3 eller højere cytokinfrigivelsessyndrom (CRS) eller immuncelleassocieret neurotoksicitetssyndrom (ICANS) med CAR T-cellebehandling i henhold til ASTCT-kriterier.
2. Patienter med igangværende CRS eller ICANS.
3. Patienter, der oplevede hæmofagocytisk lymfohistiocytose (HLH) på grund af CAR T-cellebehandling.
4. Forudgående allogen stamcelletransplantation inden for 6 måneder. Patienten bør ikke have nogen aktiv graft vs. host sygdom (GVH) eller bør være på immunsuppressive midler.
5. Forudgående behandling med PD-(L)1, TIM-3 eller LAG-3 blokerende behandling.

6. Enhver aktiv, samtidig, signifikant sygdom eller sygdom (andre underliggende lymfomer) eller klinisk signifikante fund, herunder psykiatriske og adfærdsmæssige problemer, sygehistorie og/eller fysiske undersøgelsesfund, der ville udelukke patienten fra at deltage i undersøgelsen, såsom:

   • aktiv infektion, der kræver systemisk behandling ≤14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet
   • ustabil angina pectoris, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens (New York Heart Association [NYHA] II, III, IV;), myokardieinfarkt ≤6 måneder før første undersøgelseslægemiddel, ukontrolleret hjertearytmi, f.eks. atrieflimren/fladder, cerebrovaskulære ulykker ≤6 måneder før første dosis af undersøgelseslægemidlet
   • Betydelig (som defineret af undersøgelseslægen) lungesygdom eller lidelse, herunder interstitiel lungesygdom eller historie med interstitiel lungesygdom eller aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis.
   • Alvorlig autoimmun lidelse med tegn på betydelig organskade fra autoimmun lidelse som defineret af undersøgelseslægen.
   • enhver alvorlig eller ukontrolleret anden sygdom eller tilstand, som kan øge risikoen forbundet med studiedeltagelse.
   • Anamnese med myokarditis som defineret af en kardiolog, der kræver immunsuppressive behandlinger.
   • Klinisk signifikant væskeakkumulering i tredje rum (dvs. ascites, der kræver dræning eller pleural effusion, der enten kræver dræning eller er forbundet med åndenød) og ikke relateret til underliggende lymfom.
7. Vaccination med levende, svækkede vacciner inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin.
8. Patienter, som udvikler COVID-19 (SARS-CoV2)-infektion på noget tidspunkt under screeningen, bør ikke tilmeldes, før en negativ PCR er bekræftet, og alle kliniske symptomer (hvis relevant) er forsvundet.
9. Modtagelse af systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumornekrosefaktormidler). Brug af inhalerede kortikosteroider er tilladt.

10. Kortikosteroider ≥ 10 mg prednison inden for 7 dage efter første dosis af undersøgelseslægemidlet.

    Bemærkninger:

    1. Fysiologisk substitutionsbehandling med kortikosteroider i doser > 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende for binyre- eller hypofyseinsufficiens og i fravær af aktiv autoimmun sygdom er tilladt.
    2. Deltagere med en tilstand (f.eks. astma eller KOL), der kræver periodisk brug af bronkodilatatorer, inhalerede steroider eller lokale steroidinjektioner, kan deltage.
    3. Deltagere, der bruger topiske, okulære, intraartikulære eller intranasale steroider (med minimal systemisk absorption), kan deltage.
    4. Korte kure med kortikosteroider til profylakse (f.eks. kontrastfarveallergi) eller studiebehandlingsrelateret standardpræmedicinering er tilladt.

11. Har kendt aktiv HBV- eller HCV-infektion eller risiko for reaktivering af HBV eller HCV, defineret som følger (test skal udføres for at bestemme egnethed):

    - Aktiv HBV-infektion er defineret ved positive HBsAg og positive totale anti-HBc resultater.

    Bemærk: Når HBsAg er negativ OG HBcAb og/eller HBsAb er positiv, skal HBV-DNA måles. Når HBV-DNA er negativt, kan denne deltager tilmeldes med tæt overvågning af HBV-aktiviteter.

    - Aktiv HCV er defineret som et positivt HCV-antistofresultat, og kvantitative HCV-RNA-resultater, der er større end de nedre grænser for detektion af assayet.

    Bemærk: Deltagere, der er positive for HCV-antistof, vil være kvalificerede, hvis de er negative for HCV-RNA. Deltagere, der har fået endelig behandling for HCV, er tilladt, hvis HCV-RNA ikke kan påvises.

12. Patienter med tidligere solid organtransplantation
13. Ammende eller gravid

14. Enhver anden malignitet, der vides at være aktiv, med undtagelse af

    • Cervikal carcinom af trin 1B eller mindre
    • Ikke-invasivt basalcelle- eller planocellulært hudkarcinom
    • Ikke-invasiv, overfladisk blærekræft
    • Prostatacancer med et aktuelt PSA-niveau < 0,1 ng/ml
    • Enhver helbredelig eller lokaliseret cancer med en CR af > 2 års varighed.
15. Kendt allergi eller overfølsomhed over for enhver komponent i enten retifanlimab, INCAGN02385 eller INCAGN02390 studielægemiddelformulering (inklusive hjælpestoffer og tilsætningsstoffer). Patienter med kendt overfølsomhed over for et andet monoklonalt antistof, som ikke kan kontrolleres med standardforanstaltninger såsom antihistaminer og/eller kortikosteroider, vil også blive udelukket.