Blokada punktów kontrolnych PD-1, LAG-3 i TIM-3 w DLBCL

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci, którzy otrzymali terapię komórkami T CAR w ciągu 120 dni zgodnie ze wskazaniami zatwierdzonymi przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (USFDA)

   • chłoniak rozlany z dużych komórek B (DLBCL),
   • Pierwotny chłoniak śródpiersia z dużych komórek B (PMBCL),
   • chłoniak z komórek B wysokiego stopnia,
   • DLBCL powstający w wyniku chłoniaka łagodnego.
   • Chłoniak grudkowy stopnia 3B.

   Kto otrzymał produkt terapii komórkami T CAR skierowany na CD19, spełniający którykolwiek z poniższych kryteriów

   • Aksikabtagen Ciloleucel (Axi-cel)
   • Tisagenlecleucel (Tisa-cel)
   • Lisokabtagen Ciloleucel (Liso-cel)
2. Pacjenci z chorobą przewlekłą lub oporną na leczenie, z wynikiem w Deauville wynoszącym 4 lub 5 zgodnie z kryteriami Lugano lub z wczesnym nawrotem w ciągu 90 dni po terapii komórkami T CAR.

3. Odpowiednia czynność narządów zdefiniowana poniżej, chyba że jest to związane z chorobą.

   1. czynność wątroby (bilirubina < 2mg/dL, AST i/lub ALT <3 x GGN)
   2. czynność nerek (crcl > 30ml/min według skali Cockrofta-Gaulta, w oparciu o rzeczywistą masę ciała).
   3. ANC ≥ 1000/µl, Hgb > 8, liczba płytek krwi ≥ 50 000/µl. Transfuzje dozwolone. Dozwolone wsparcie czynnika wzrostu.
   4. TnT lub TnI < 2 × ULN instytucji. Uczestnicy z poziomami TnT lub TnI pomiędzy > 1 a 2 × ULN zostaną dopuszczeni, jeśli powtarzające się poziomy w ciągu 24 godzin wyniosą ≤ 1 × ULN.
4. Do badania można włączyć pacjentów zakażonych wirusem HIV, jeśli otrzymują odpowiednią terapię przeciwretrowirusową, liczba limfocytów T CD4+ wynosi ≥ 300 komórek/µl i nie ma wykrywalnego wiremii.
5. Wiek ≥ 18 lat.
6. Status wyników Eastern Cooperative Group (ECOG) od 0 do 2.
7. U wszystkich kobiet w wieku rozrodczym przed włączeniem do tego badania wymagany jest ujemny wynik testu ciążowego z moczu w ciągu tygodnia.
8. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym: stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji przez co najmniej 1 miesiąc przed badaniem przesiewowym i zgoda na stosowanie takiej metody w trakcie udziału w badaniu i przez dodatkowe 6 miesięcy po infuzji badanego leku.
9. W przypadku mężczyzn w wieku rozrodczym: stosowanie prezerwatyw lub innych metod zapewniających skuteczną antykoncepcję z partnerem.
10. Chęć i możliwość uczestniczenia we wszystkich wymaganych ocenach i procedurach niniejszego protokołu badania, w tym otrzymywanie dożylnego podawania produktu badanego i bycie przyjętym, jeśli to konieczne, na co najmniej 24 godziny podczas podawania produktu badanego.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci, u których wystąpił zespół uwalniania cytokin (CRS) lub zespół neurotoksyczności związanej z komórkami odpornościowymi (ICANS) stopnia 3. lub wyższego podczas terapii komórkami T CAR zgodnie z kryteriami ASTCT.
2. Pacjenci z trwającym CRS lub ICANS.
3. Pacjenci, u których wystąpiła limfohistiocytoza hemofagocytarna (HLH) w wyniku terapii komórkami T CAR.
4. Wcześniejszy allogeniczny przeszczep komórek macierzystych w ciągu 6 miesięcy. U pacjenta nie powinna występować żadna aktywna choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVH) lub powinien on przyjmować leki immunosupresyjne.
5. Wcześniejsze leczenie terapią blokującą PD-(L)1, TIM-3 lub LAG-3.

6. Jakakolwiek aktywna, współistniejąca, istotna choroba lub choroba (inny chłoniak podstawowy) lub istotne klinicznie ustalenia, w tym problemy psychiczne i behawioralne, wyniki wywiadu i/lub badania przedmiotowego, które wykluczyłyby pacjenta z udziału w badaniu, takie jak:

   • aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego ≤14 dni przed pierwszą dawką badanego leku
   • niestabilna dławica piersiowa, objawowa zastoinowa niewydolność serca (New York Heart Association [NYHA] II, III, IV;), zawał mięśnia sercowego ≤6 miesięcy przed pierwszym badanym lekiem, niekontrolowana arytmia serca, np. migotanie/trzepotanie przedsionków, incydenty naczyniowo-mózgowe ≤6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku
   • Znacząca (zgodnie z definicją lekarza prowadzącego badanie) choroba lub zaburzenie płuc, w tym śródmiąższowa choroba płuc lub śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie lub aktywne, niezakaźne zapalenie płuc.
   • Ciężka choroba autoimmunologiczna z oznakami znacznego uszkodzenia narządów na skutek choroby autoimmunologicznej, zgodnie z definicją lekarza prowadzącego badanie.
   • jakąkolwiek poważną lub niekontrolowaną inną chorobę lub stan, który może zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu.
   • Zapalenie mięśnia sercowego w wywiadzie określone przez kardiologa wymagające leczenia immunosupresyjnego.
   • Klinicznie istotne nagromadzenie płynu w trzeciej przestrzeni (tj. wodobrzusze wymagające drenażu lub wysięk opłucnowy wymagający drenażu lub związany z dusznością) i niezwiązany z chłoniakiem.
7. Szczepienie żywymi, atenuowanymi szczepionkami w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
8. Pacjenci, u których w jakimkolwiek momencie badania przesiewowego rozwinie się infekcja COVID-19 (SARS-CoV2), nie powinni być włączani do badania do czasu potwierdzenia ujemnego wyniku PCR i ustąpienia wszystkich objawów klinicznych (w stosownych przypadkach).
9. Przyjmowanie ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych (w tym między innymi cyklofosfamidu, azatiopryny, metotreksatu, talidomidu i środków przeciw czynnikowi martwicy nowotworu). Dopuszczalne jest stosowanie wziewnych kortykosteroidów.

10. Kortykosteroidy ≥ 10 mg prednizonu w ciągu 7 dni od pierwszej dawki badanego leku.

    Uwagi:

    1. Dopuszczalna jest fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w dawkach > 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika w leczeniu niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej oraz przy braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
    2. W badaniu mogą brać udział uczestnicy cierpiący na schorzenia (np. astmę lub POChP) wymagające sporadycznego stosowania leków rozszerzających oskrzela, wziewnych steroidów lub miejscowych zastrzyków steroidowych.
    3. W badaniu mogą brać udział uczestnicy stosujący steroidy stosowane miejscowo, do oczu, dostawowo lub donosowo (o minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym).
    4. Dozwolone są krótkie kursy kortykosteroidów w celach profilaktycznych (np. alergii na barwnik kontrastowy) lub standardowej premedykacji związanej z badanym lekiem.

11. Czy stwierdzono aktywne zakażenie HBV lub HCV lub ryzyko reaktywacji HBV lub HCV, określone w następujący sposób (w celu ustalenia kwalifikowalności należy wykonać badania):

    - Aktywne zakażenie HBV definiuje się na podstawie dodatniego wyniku HBsAg i dodatniego całkowitego wyniku anty-HBc.

    Uwaga: Jeżeli wynik HBsAg jest ujemny ORAZ HBcAb i/lub HBsAb jest dodatni, należy oznaczyć HBV-DNA. Jeżeli wynik HBV-DNA jest ujemny, uczestnika tego można włączyć do badania pod warunkiem ścisłego monitorowania aktywności wirusa HBV.

    - Aktywny wirus HCV definiuje się jako dodatni wynik przeciwciał HCV i ilościowy wynik HCV-RNA większy niż dolne granice wykrywalności testu.

    Uwaga: Uczestnicy z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał HCV będą kwalifikować się, jeśli ich wynik na obecność RNA HCV będzie ujemny. Do udziału w badaniu mogą przystąpić uczestnicy, którzy przeszli ostateczne leczenie wirusa HCV, jeśli RNA HCV jest niewykrywalne.

12. Pacjenci po wcześniejszym przeszczepieniu narządu litego
13. Karmienie piersią lub ciąża

14. Każdy inny nowotwór złośliwy, o którym wiadomo, że jest aktywny, z wyjątkiem

    • Rak szyjki macicy w stopniu 1B lub niższym
    • Nieinwazyjny rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry
    • Nieinwazyjny, powierzchowny rak pęcherza moczowego
    • Rak prostaty z aktualnym poziomem PSA < 0,1 ng/ml
    • Każdy wyleczalny lub zlokalizowany nowotwór z CR trwającym > 2 lata.
15. Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu badanego leku retifanlimabu, INCAGN02385 lub INCAGN02390 (w tym substancje pomocnicze i dodatki). Z badania zostaną również wykluczeni pacjenci ze znaną nadwrażliwością na inne przeciwciało monoklonalne, której nie można kontrolować za pomocą standardowych środków, takich jak leki przeciwhistaminowe i/lub kortykosteroidy.