Blocco dei checkpoint PD-1, LAG-3 e TIM-3 nel DLBCL

Criterio di inclusione:

1. Pazienti che hanno ricevuto terapia con cellule CAR T entro 120 giorni secondo le indicazioni approvate dalla Food and Drug Agency (USFDA) degli Stati Uniti per

   • Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL),
   • Linfoma primitivo mediastinico a grandi cellule B (PMBCL),
   • Linfoma a cellule B di alto grado,
   • DLBCL derivante da linfoma indolente.
   • Linfoma follicolare grado 3B.

   Chi ha ricevuto un prodotto terapeutico con cellule CAR T CD19 diretto tra uno dei seguenti

   • Axicabtagene Ciloleucel (Axi-cel)
   • Tisagenlecleucel (Tisa-cel)
   • Lisocabtagene Ciloleucel (Liso-cel)
2. Pazienti con malattia persistente o refrattaria con un punteggio Deauville di 4 o 5 secondo i Criteri di Lugano o recidiva precoce entro 90 giorni dalla terapia con cellule CAR T.

3. Funzione organica adeguata come definita di seguito, a meno che non sia attribuita al coinvolgimento della malattia.

   1. funzionalità epatica (bilirubina < 2 mg/dl, AST e/o ALT < 3 x ULN)
   2. funzionalità renale (crcl > 30 ml/min utilizzando Cockroft-Gault, in base al peso effettivo).
   3. ANC ≥ 1.000/μL, Hgb > 8, conta piastrinica ≥ 50.000/μL. Trasfusioni consentite. È consentito il supporto del fattore di crescita.
   4. TnT o TnI < 2 × ULN istituzionale. Saranno ammessi partecipanti con livelli di TnT o TnI compresi tra > 1 e 2 × ULN se i livelli ripetuti entro 24 ore sono ≤ 1 × ULN.
4. I pazienti con HIV possono essere inclusi se sono in terapia antiretrovirale appropriata, una conta di cellule T CD4+ ≥ 300 cellule/μL e nessuna carica virale rilevabile.
5. Età ≥ 18 anni.
6. Stato della performance dell'Eastern Cooperative Group (ECOG) da 0 a 2.
7. È richiesto un test di gravidanza sulle urine negativo entro 1 settimana per tutte le donne in età fertile prima dell'arruolamento in questo studio.
8. Per le donne con potenziale riproduttivo: uso di contraccettivi altamente efficaci per almeno 1 mese prima dello screening e accordo all'uso di tale metodo durante la partecipazione allo studio e per altri 6 mesi dopo l'infusione del farmaco in studio.
9. Per i maschi con potenziale riproduttivo: uso del preservativo o di altri metodi per garantire una contraccezione efficace con il partner.
10. Disponibilità e capacità di partecipare a tutte le valutazioni e procedure richieste nel protocollo di questo studio, inclusa la somministrazione endovenosa del prodotto in sperimentazione e l'ammissione, quando richiesto, per almeno 24 ore durante la somministrazione del prodotto in sperimentazione.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti che hanno manifestato sindrome da rilascio di citochine (CRS) di grado 3 o superiore o sindrome da neurotossicità associata a cellule immunitarie (ICANS) con terapia con cellule CAR T secondo i criteri ASTCT.
2. Pazienti con CRS o ICANS in corso.
3. Pazienti che hanno manifestato linfoistiocitosi emofagocitica (HLH) a causa della terapia con cellule T CAR.
4. Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche entro 6 mesi. Il paziente non deve avere alcuna malattia del trapianto contro l'ospite (GVH) attiva o deve assumere agenti immunosoppressori.
5. Precedente trattamento con terapia bloccante PD-(L)1, TIM-3 o LAG-3.

6. Qualsiasi malattia o malattia attiva, concomitante, significativa (altro linfoma sottostante) o risultati clinicamente significativi inclusi problemi psichiatrici e comportamentali, anamnesi medica e/o risultati dell'esame fisico che potrebbero precludere al paziente la partecipazione allo studio come:

   • infezione attiva che richiede terapia sistemica ≤14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
   • angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (New York Heart Association [NYHA] II, III, IV;), infarto miocardico ≤ 6 mesi prima del primo farmaco in studio, aritmia cardiaca non controllata, ad es., fibrillazione/flutter atriale, accidenti cerebrovascolari ≤ 6 mesi prima della prima dose del farmaco in studio
   • Malattia o disturbo polmonare significativo (come definito dal medico dello studio), inclusa malattia polmonare interstiziale o storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva.
   • Grave disturbo autoimmune con evidenza di danno d'organo significativo da disturbo autoimmune come definito dal medico dello studio.
   • qualsiasi altra malattia o condizione grave o incontrollata che potrebbe aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio.
   • Anamnesi di miocardite definita da un cardiologo che necessita di terapie immunosoppressive.
   • Accumulo di liquidi nel terzo spazio clinicamente significativo (ad esempio, ascite che richiede drenaggio o versamento pleurico che richiede drenaggio o è associato a mancanza di respiro) e non correlato al linfoma sottostante.
7. Vaccinazione con vaccini vivi attenuati entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
8. I pazienti che sviluppano un'infezione da COVID-19 (SARS-CoV2) in qualsiasi momento durante lo screening non devono essere arruolati fino alla conferma di una PCR negativa e alla risoluzione di tutti i sintomi clinici (a seconda dei casi).
9. Ricezione di farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi, ma non limitati a, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-fattore di necrosi tumorale). È consentito l'uso di corticosteroidi inalatori.

10. Corticosteroidi ≥ 10 mg di prednisone entro 7 giorni dalla prima dose del farmaco in studio.

    Appunti:

    1. È consentita la terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi a dosi > 10 mg/die di prednisone o equivalente per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria e in assenza di malattia autoimmune attiva.
    2. Possono partecipare i partecipanti con una condizione (ad esempio asma o BPCO) che richiede l'uso intermittente di broncodilatatori, steroidi per via inalatoria o iniezioni locali di steroidi.
    3. Possono partecipare i partecipanti che utilizzano steroidi topici, oculari, intrarticolari o intranasali (con assorbimento sistemico minimo).
    4. Sono consentiti brevi cicli di corticosteroidi per la profilassi (ad esempio, allergia ai coloranti di contrasto) o premedicazione standard correlata al trattamento in studio.

11. Ha un'infezione attiva nota da HBV o HCV o rischio di riattivazione di HBV o HCV, definito come segue (è necessario eseguire i test per determinare l'idoneità):

    - L'infezione attiva da HBV è definita da risultati positivi per HBsAg e anti-HBc totali positivi.

    Nota: quando l'HBsAg è negativo E l'HBcAb e/o l'HBsAb è positivo, è necessario misurare l'HBV-DNA. Quando l'HBV-DNA è negativo, questo partecipante potrebbe essere arruolato con un attento monitoraggio delle attività dell'HBV.

    - Per HCV attivo si intende un risultato positivo per gli anticorpi HCV e risultati quantitativi di HCV-RNA superiori ai limiti inferiori di rilevamento del test.

    Nota: i partecipanti positivi all'anticorpo HCV saranno idonei se sono negativi all'HCV-RNA. I partecipanti che hanno ricevuto un trattamento definitivo per l'HCV sono ammessi se l'RNA dell'HCV non è rilevabile.

12. Pazienti con precedente trapianto di organi solidi
13. Allattamento o gravidanza

14. Qualsiasi altro tumore maligno noto per essere attivo, ad eccezione di

    • Carcinoma cervicale di stadio 1B o inferiore
    • Carcinoma cutaneo basocellulare o squamocellulare non invasivo
    • Cancro della vescica superficiale, non invasivo
    • Cancro alla prostata con un livello attuale di PSA <0,1 ng/mL
    • Qualsiasi cancro curabile o localizzato con una CR di durata > 2 anni.
15. Allergia o ipersensibilità nota a qualsiasi componente della formulazione del farmaco in studio retifanlimab, INCAGN02385 o INCAGN02390 (inclusi eccipienti e additivi). Saranno esclusi anche i pazienti con nota ipersensibilità verso un altro anticorpo monoclonale che non può essere controllato con misure standard come antistaminici e/o corticosteroidi.