PD-1, LAG-3 og TIM-3 Checkpoint Blockade i DLBCL

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter som har mottatt CAR T-cellebehandling innen 120 dager i henhold til USAs Food and Drug Agency (USFDA) godkjente indikasjoner for

   • Diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL),
   • Primært mediastinalt stort B-celle lymfom (PMBCL),
   • Høygradig B-celle lymfom,
   • DLBCL som oppstår fra indolent lymfom.
   • Follikulært lymfom grad 3B.

   Som mottok et CD19-rettet CAR T-celleterapiprodukt av noen av følgende

   • Axicabtagene Ciloleucel (Axi-cel)
   • Tisagenlecleucel (Tisa-cel)
   • Lisocabtagene Ciloeucel (Liso-cel)
2. Pasienter med vedvarende eller refraktær sykdom med en Deauville-score på 4 eller 5 i henhold til Lugano Criteria eller tidlig tilbakefall innen 90 dager etter CAR T-cellebehandling.

3. Tilstrekkelig organfunksjon som definert nedenfor med mindre det tilskrives sykdomsinvolvering.

   1. leverfunksjon (bilirubin < 2 mg/dL, ASAT og/eller ALAT <3 x ULN)
   2. nyrefunksjon (crcl > 30ml/min ved bruk av Cockroft-Gault, basert på faktisk vekt).
   3. ANC ≥ 1 000/µL, Hgb > 8, antall blodplater ≥ 50 000/ µL. Transfusjoner tillatt. Vekstfaktorstøtte tillatt.
   4. TnT eller TnI < 2 × Institusjonell ULN. Deltakere med TnT- eller TnI-nivåer mellom > 1 til 2 × ULN vil bli tillatt hvis gjentatte nivåer innen 24 timer er ≤ 1 × ULN.
4. Pasienter med HIV kan inkluderes hvis de er på passende antiretroviral behandling, en CD4+ T-celle teller ≥ 300 celler/µL og ingen påvisbar virusmengde.
5. Alder ≥ 18 år.
6. Eastern Cooperative Group ytelsesstatus (ECOG) på 0 til 2.
7. En negativ uringraviditetstest er nødvendig innen 1 uke for alle kvinner i fertil alder før de melder seg på denne studien.
8. For kvinner med reproduksjonspotensial: bruk av svært effektiv prevensjon i minst 1 måned før screening og avtale om å bruke en slik metode under studiedeltakelsen og i ytterligere 6 måneder etter infusjon av studiemedikamentet.
9. For menn med reproduksjonspotensial: bruk av kondomer eller andre metoder for å sikre effektiv prevensjon med partner.
10. Villig og i stand til å delta i alle nødvendige evalueringer og prosedyrer i denne studieprotokollen, inkludert å motta intravenøs administrering av undersøkelsesprodukt og bli innlagt, når det er nødvendig, i minst 24 timer under administrasjon av undersøkelsesprodukt.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter som opplevde grad 3 eller høyere cytokinfrigjøringssyndrom (CRS) eller immuncelleassosiert nevrotoksisitetssyndrom (ICANS) med CAR T-cellebehandling i henhold til ASTCT-kriteriene.
2. Pasienter med pågående CRS eller ICANS.
3. Pasienter som opplevde hemofagocytisk lymfohistiocytose (HLH) på grunn av CAR T-cellebehandling.
4. Tidligere allogen stamcelletransplantasjon innen 6 måneder. Pasienten bør ikke ha noen aktiv graft vs. vert sykdom (GVH) eller bør være på immunsuppressive midler.
5. Tidligere behandling med PD-(L)1, TIM-3 eller LAG-3 blokkerende behandling.

6. Enhver aktiv, samtidig, betydelig sykdom eller sykdom (annet underliggende lymfom) eller klinisk signifikante funn, inkludert psykiatriske og atferdsproblemer, sykehistorie og/eller fysiske undersøkelsesfunn som vil utelukke pasienten fra å delta i studien, for eksempel:

   • aktiv infeksjon som krever systemisk behandling ≤14 dager før første dose av studiemedikamentet
   • ustabil angina pectoris, symptomatisk kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association [NYHA] II, III, IV;), hjerteinfarkt ≤6 måneder før første studiemedisin, ukontrollert hjertearytmi, f.eks. atrieflimmer/fladder, cerebrovaskulære ulykker ≤6 måneder før første dose studiemedisin
   • Betydelig (som definert av studielegen) lungesykdom eller lidelse, inkludert interstitiell lungesykdom eller historie med interstitiell lungesykdom, eller aktiv, ikke-infeksiøs pneumonitt.
   • Alvorlig autoimmun lidelse med bevis på betydelig organskade fra autoimmun lidelse som definert av studielegen.
   • enhver alvorlig eller ukontrollert annen sykdom eller tilstand som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse.
   • Anamnese med myokarditt som definert av en kardiolog som krever immunsuppressive terapier.
   • Klinisk signifikant væskeansamling i tredje rom (dvs. ascites som krever drenering eller pleural effusjon som enten krever drenering eller assosiert med kortpustethet) og som ikke er relatert til underliggende lymfom.
7. Vaksinasjon med levende, svekkede vaksiner innen 28 dager før første dose med studiemedisin.
8. Pasienter som utvikler COVID-19 (SARS-CoV2)-infeksjon når som helst under screening, bør ikke registreres før en negativ PCR er bekreftet og alle kliniske symptomer (som aktuelt) er forsvunnet.
9. Mottar systemiske immunsuppressive medisiner (inkludert, men ikke begrenset til, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og antitumornekrosefaktormidler). Bruk av inhalerte kortikosteroider er tillatt.

10. Kortikosteroider ≥ 10 mg prednison innen 7 dager etter første dose av studiemedikamentet.

    Merknader:

    1. Fysiologisk kortikosteroiderstatningsbehandling ved doser > 10 mg/dag prednison eller tilsvarende for binyre- eller hypofysesvikt og i fravær av aktiv autoimmun sykdom er tillatt.
    2. Deltakere med en tilstand (f.eks. astma eller KOLS) som krever periodisk bruk av bronkodilatatorer, inhalerte steroider eller lokale steroidinjeksjoner kan delta.
    3. Deltakere som bruker topikale, okulære, intraartikulære eller intranasale steroider (med minimal systemisk absorpsjon) kan delta.
    4. Korte kurer med kortikosteroider for profylakse (f.eks. kontrastfargeallergi) eller studiebehandlingsrelatert standard premedisinering er tillatt.

11. Har kjent aktiv HBV- eller HCV-infeksjon, eller risiko for reaktivering av HBV eller HCV, definert som følger (testing må utføres for å fastslå kvalifisering):

    - Aktiv HBV-infeksjon er definert av positive HBsAg og positive totale anti-HBc-resultater.

    Merk: Når HBsAg er negativ OG HBcAb og/eller HBsAb er positiv, bør HBV-DNA måles. Når HBV-DNA er negativt, kan denne deltakeren bli registrert med nøye overvåking av HBV-aktiviteter.

    - Aktiv HCV er definert som et positivt HCV-antistoffresultat og kvantitative HCV-RNA-resultater som er større enn de nedre deteksjonsgrensene for analysen.

    Merk: Deltakere som er positive for HCV-antistoff vil være kvalifisert hvis de er negative for HCV-RNA. Deltakere som har hatt definitiv behandling for HCV er tillatt dersom HCV-RNA ikke kan påvises.

12. Pasienter med tidligere solid organtransplantasjon
13. Ammende eller gravid

14. Enhver annen malignitet kjent for å være aktiv, med unntak av

    • Livmorhalskreft i stadium 1B eller mindre
    • Ikke-invasiv basalcelle- eller plateepitelhudkarsinom
    • Ikke-invasiv, overfladisk blærekreft
    • Prostatakreft med gjeldende PSA-nivå < 0,1 ng/ml
    • Enhver herdbar eller lokalisert kreft med en CR på > 2 års varighet.
15. Kjent allergi eller overfølsomhet overfor en hvilken som helst komponent i enten retifanlimab, INCAGN02385 eller INCAGN02390 studiemedikamentformulering (inkludert hjelpestoffer og tilsetningsstoffer). Pasienter med kjent overfølsomhet overfor et annet monoklonalt antistoff som ikke kan kontrolleres med standardtiltak som antihistaminer og/eller kortikosteroider vil også bli ekskludert.