PD-1, LAG-3 och TIM-3 Checkpointblockad i DLBCL

Inklusionskriterier:

1. Patienter som har fått CAR T-cellsbehandling inom 120 dagar enligt godkända indikationer av United States Food and Drug Agency (USFDA) för

   • Diffust stort B-cellslymfom (DLBCL),
   • Primärt mediastinalt stort B-cellslymfom (PMBCL),
   • Höggradigt B-cellslymfom,
   • DLBCL som härrör från indolent lymfom.
   • Follikulärt lymfom grad 3B.

   Som fick en CD19-riktad CAR T-cellsterapiprodukt av något av följande

   • Axicabtagene Ciloleucel (Axi-cel)
   • Tisagenlecleucel (Tisa-cel)
   • Lisocabtagene Ciloeucel (Liso-cel)
2. Patienter med ihållande eller refraktär sjukdom med en Deauville-poäng på 4 eller 5 enligt Lugano Criteria eller tidigt återfall inom 90 dagar efter CAR T-cellsbehandling.

3. Tillräcklig organfunktion enligt definitionen nedan såvida den inte tillskrivs sjukdomsinblandning.

   1. leverfunktion (bilirubin < 2 mg/dL, ASAT och/eller ALAT <3 x ULN)
   2. njurfunktion (crcl > 30 ml/min med Cockroft-Gault, baserat på faktisk vikt).
   3. ANC ≥ 1 000/µL, Hgb > 8, Trombocytantal ≥ 50 000/µL. Transfusioner tillåtna. Tillväxtfaktorstöd tillåtet.
   4. TnT eller TnI < 2 × institutionell ULN. Deltagare med TnT- eller TnI-nivåer mellan > 1 till 2 × ULN kommer att tillåtas om upprepade nivåer inom 24 timmar är ≤ 1 × ULN.
4. Patienter med HIV kan inkluderas om de får lämplig antiretroviral behandling, en CD4+ T-cell räknar ≥ 300 celler/µL och ingen detekterbar virusmängd.
5. Ålder ≥ 18 år.
6. Eastern Cooperative Group prestationsstatus (ECOG) på 0 till 2.
7. Ett negativt uringraviditetstest krävs inom 1 vecka för alla kvinnor i fertil ålder innan de anmäler sig till denna studie.
8. För kvinnor med reproduktionspotential: användning av mycket effektiv preventivmedel i minst 1 månad före screening och överenskommelse om att använda en sådan metod under studiedeltagandet och i ytterligare 6 månader efter infusion av studieläkemedlet.
9. För män med reproduktionspotential: användning av kondomer eller andra metoder för att säkerställa effektiv preventivmetod med partner.
10. Vill och kan delta i alla erforderliga utvärderingar och procedurer i detta studieprotokoll inklusive att få intravenös administrering av prövningsprodukten och att vid behov vara inlagd i minst 24 timmar under administrering av prövningsprodukten.

Exklusions kriterier:

1. Patienter som upplevde grad 3 eller högre cytokinfrisättningssyndrom (CRS) eller immuncellsassocierat neurotoxicitetssyndrom (ICANS) med CAR T-cellsbehandling enligt ASTCT-kriterier.
2. Patienter med pågående CRS eller ICANS.
3. Patienter som upplevde hemofagocytisk lymfohistiocytos (HLH) på grund av CAR T-cellsbehandling.
4. Före allogen stamcellstransplantation inom 6 månader. Patienten ska inte ha någon aktiv Graft vs. Host-sjukdom (GVH) eller ska ha immunsuppressiva medel.
5. Tidigare behandling med PD-(L)1, TIM-3 eller LAG-3 blockerande terapi.

6. Alla aktiva, samtidiga, betydande sjukdomar eller sjukdomar (annat underliggande lymfom) eller kliniskt signifikanta fynd inklusive psykiatriska och beteendeproblem, sjukdomshistoria och/eller fysiska undersökningsfynd som skulle hindra patienten från att delta i studien såsom:

   • aktiv infektion som kräver systemisk terapi ≤14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet
   • instabil angina pectoris, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association [NYHA] II, III, IV;), hjärtinfarkt ≤6 månader före första studieläkemedlet, okontrollerad hjärtarytmi, t.ex. förmaksflimmer/fladder, cerebrovaskulära olyckor ≤6 månader före den första dosen av studieläkemedlet
   • Signifikant (enligt studieläkarens definition) lungsjukdom eller störning, inklusive interstitiell lungsjukdom eller historia av interstitiell lungsjukdom, eller aktiv, icke-infektiös pneumonit.
   • Allvarlig autoimmun sjukdom med tecken på betydande organskada från autoimmun sjukdom enligt definition av studieläkaren.
   • någon allvarlig eller okontrollerad annan sjukdom eller tillstånd som kan öka risken förknippad med studiedeltagande.
   • Historik av myokardit enligt definition av en kardiolog som kräver immunsuppressiva terapier.
   • Kliniskt signifikant vätskeansamling i tredje utrymmet (d.v.s. ascites som kräver dränering eller pleurautgjutning som antingen kräver dränering eller är associerad med andnöd) och inte relaterad till underliggande lymfom.
7. Vaccination med levande, försvagade vacciner inom 28 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
8. Patienter som utvecklar covid-19 (SARS-CoV2)-infektion när som helst under screening ska inte inkluderas förrän en negativ PCR har bekräftats och alla kliniska symtom (i förekommande fall) har försvunnit.
9. Får systemiska immunsuppressiva läkemedel (inklusive, men inte begränsat till, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och medel mot tumörnekrosfaktor). Användning av inhalerade kortikosteroider är tillåten.

10. Kortikosteroider ≥ 10 mg prednison inom 7 dagar efter första dosen av studieläkemedlet.

    Anmärkningar:

    1. Fysiologisk ersättningsbehandling med kortikosteroider i doser > 10 mg/dag av prednison eller motsvarande för binjure- eller hypofysinsufficiens och i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom är tillåten.
    2. Deltagare med ett tillstånd (t.ex. astma eller KOL) som kräver intermittent användning av luftrörsvidgande medel, inhalationssteroider eller lokala steroidinjektioner kan delta.
    3. Deltagare som använder topikala, okulära, intraartikulära eller intranasala steroider (med minimal systemisk absorption) kan delta.
    4. Korta kurer med kortikosteroider för profylax (t.ex. kontrastfärgsallergi) eller studiebehandlingsrelaterad standardpremedicinering är tillåtna.

11. Har känd aktiv HBV- eller HCV-infektion, eller risk för reaktivering av HBV eller HCV, definierad enligt följande (testning måste utföras för att fastställa lämplighet):

    - Aktiv HBV-infektion definieras av positiva HBsAg och positiva totala anti-HBc-resultat.

    Obs: När HBsAg är negativ OCH HBcAb och/eller HBsAb är positiv, bör HBV-DNA mätas. När HBV-DNA är negativt kan denna deltagare registreras med noggrann övervakning av HBV-aktiviteter.

    - Aktiv HCV definieras som ett positivt HCV-antikroppsresultat och kvantitativa HCV-RNA-resultat som är större än analysens nedre detektionsgränser.

    Obs: Deltagare som är positiva för HCV-antikroppar kommer att vara berättigade om de är negativa för HCV-RNA. Deltagare som har fått definitiv behandling för HCV är tillåtna om HCV-RNA inte går att upptäcka.

12. Patienter med tidigare solida organtransplantationer
13. Ammar eller gravid

14. Alla andra maligniteter som är kända för att vara aktiva, med undantag för

    • Livmoderhalscancer av stadium 1B eller mindre
    • Icke-invasiv basalcells- eller skivepitelhudkarcinom
    • Icke-invasiv, ytlig blåscancer
    • Prostatacancer med nuvarande PSA-nivå < 0,1 ng/ml
    • All botbar eller lokaliserad cancer med en CR på > 2 års varaktighet.
15. Känd allergi eller överkänslighet mot någon komponent i antingen retifanlimab, INCAGN02385 eller INCAGN02390 studieläkemedelsformulering (inklusive hjälpämnen och tillsatser). Patienter med känd överkänslighet mot en annan monoklonal antikropp som inte kan kontrolleras med standardåtgärder såsom antihistaminer och/eller kortikosteroider kommer också att exkluderas.