Блокада контрольно-пропускных пунктов PD-1, LAG-3 и TIM-3 в DLBCL

Критерии включения:

1. Пациенты, получившие CAR Т-клеточную терапию в течение 120 дней в соответствии с показаниями, утвержденными Агентством по контролю за продуктами и лекарствами США (USFDA).

   • Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (DLBCL),
   • Первичная медиастинальная крупноклеточная В-клеточная лимфома (ПМККЛ),
   • В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности,
   • DLBCL, возникающая из-за индолентной лимфомы.
   • Фолликулярная лимфома 3В степени.

   Кто получил препарат CAR Т-клеточной терапии, направленный на CD19, любой из следующих препаратов:

   • Аксикабтаген цилолеуцел (Axi-cel)
   • Тисагенлеклейцел (Tisa-cel)
   • Лизокабтаген цилолеуцел (Лизо-цел)
2. Пациенты с персистирующим или рефрактерным заболеванием с оценкой Довиля 4 или 5 по критериям Лугано или с ранним рецидивом в течение 90 дней после терапии CAR Т-клетками.

3. Адекватная функция органов, как определено ниже, если только это не связано с заболеванием.

   1. функция печени (билирубин <2 мг/дл, АСТ и/или АЛТ <3 x ВГН)
   2. функция почек (креатурный показатель > 30 мл/мин по методу Кокрофта-Голта, исходя из фактического веса).
   3. АНК ≥ 1000/мкл, Hgb > 8, количество тромбоцитов ≥ 50 000/мкл. Переливание разрешено. Поддержка факторов роста разрешена.
   4. TnT или TnI < 2 × институциональная ВГН. Участникам с уровнями TnT или TnI от > 1 до 2 × ULN будет разрешено, если повторные уровни в течение 24 часов будут ≤ 1 × ULN.
4. Пациенты с ВИЧ могут быть включены в исследование, если они получают соответствующую антиретровирусную терапию, количество CD4+ Т-клеток ≥ 300 клеток/мкл и отсутствие определяемой вирусной нагрузки.
5. Возраст ≥ 18 лет.
6. Статус эффективности Восточной кооперативной группы (ECOG) от 0 до 2.
7. Отрицательный тест мочи на беременность должен быть получен в течение 1 недели всем женщинам детородного возраста до включения в это исследование.
8. Для женщин репродуктивного потенциала: использование высокоэффективной контрацепции в течение как минимум 1 месяца до скрининга и согласие на использование такого метода во время участия в исследовании и еще в течение 6 месяцев после инфузии исследуемого препарата.
9. Для мужчин репродуктивного потенциала: использование презервативов или других методов обеспечения эффективной контрацепции с партнером.
10. Желание и возможность участвовать во всех необходимых оценках и процедурах, предусмотренных в настоящем протоколе исследования, включая получение внутривенного введения исследуемого продукта и госпитализацию, при необходимости, на срок не менее 24 часов во время введения исследуемого продукта.

Критерий исключения:

1. Пациенты, у которых наблюдался синдром высвобождения цитокинов (CRS) 3-й степени или выше или синдром нейротоксичности, связанной с иммунными клетками (ICANS) при терапии CAR T-клетками в соответствии с критериями ASTCT.
2. Пациенты с продолжающимся СВК или ICANS.
3. Пациенты, у которых развился гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ) в результате терапии CAR Т-клетками.
4. Предыдущая аллогенная трансплантация стволовых клеток в течение 6 месяцев. У пациента не должно быть активной реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) или он должен принимать иммуносупрессивные препараты.
5. Предыдущее лечение блокирующей терапией PD-(L)1, TIM-3 или LAG-3.

6. Любое активное, сопутствующее, серьезное заболевание или заболевание (другая основная лимфома) или клинически значимые результаты, включая психиатрические и поведенческие проблемы, данные анамнеза и/или медицинского осмотра, которые исключают участие пациента в исследовании, такие как:

   • активная инфекция, требующая системной терапии за 14 дней до приема первой дозы исследуемого препарата
   • нестабильная стенокардия, симптоматическая застойная сердечная недостаточность (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация [NYHA] II, III, IV;), инфаркт миокарда ≤6 месяцев до первого исследуемого препарата, неконтролируемая сердечная аритмия, например, мерцательная аритмия/трепетание предсердий, нарушения мозгового кровообращения ≤6 месяцев перед первой дозой исследуемого препарата
   • Значительное (по определению врача-исследователя) заболевание или расстройство легких, включая интерстициальное заболевание легких или интерстициальное заболевание легких в анамнезе, или активный неинфекционный пневмонит.
   • Тяжелое аутоиммунное заболевание с признаками значительного поражения органов в результате аутоиммунного заболевания по определению врача-исследователя.
   • любое тяжелое или неконтролируемое другое заболевание или состояние, которое может увеличить риск, связанный с участием в исследовании.
   • Миокардит в анамнезе по определению кардиолога, требующий иммуносупрессивной терапии.
   • Клинически значимое скопление жидкости в третьем пространстве (т. е. асцит, требующий дренирования, или плевральный выпот, который либо требует дренирования, либо связан с одышкой), не связанное с основной лимфомой.
7. Вакцинация живыми аттенуированными вакцинами в течение 28 дней до приема первой дозы исследуемого препарата.
8. Пациентов, у которых в любой момент во время скрининга развилась инфекция COVID-19 (SARS-CoV2), не следует включать в исследование до тех пор, пока не будет подтвержден отрицательный результат ПЦР и не исчезнут все клинические симптомы (если применимо).
9. Прием системных иммунодепрессантов (включая, помимо прочего, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и средства против фактора некроза опухоли). Разрешено применение ингаляционных кортикостероидов.

10. Кортикостероиды ≥ 10 мг преднизолона в течение 7 дней после первой дозы исследуемого препарата.

    Примечания:

    1. Разрешена заместительная терапия физиологическими кортикостероидами в дозах > 10 мг/день преднизолона или его эквивалента при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.
    2. В нем могут участвовать участники с заболеванием (например, астмой или ХОБЛ), требующим периодического применения бронходилятаторов, ингаляционных стероидов или местных инъекций стероидов.
    3. Могут участвовать участники, использующие местные, глазные, внутрисуставные или интраназальные стероиды (с минимальной системной абсорбцией).
    4. Разрешены короткие курсы кортикостероидов для профилактики (например, аллергии на контрастные красители) или стандартная премедикация, связанная с исследуемым лечением.

11. Имеет известную активную инфекцию HBV или HCV или риск реактивации HBV или HCV, определяемый следующим образом (для определения соответствия критериям необходимо провести тестирование):

    - Активная инфекция HBV определяется положительными результатами HBsAg и положительными общими анти-HBc результатами.

    Примечание. Если HBsAg отрицательный, а HBcAb и/или HBsAb положительный, необходимо измерить ДНК HBV. Если ДНК HBV отрицательна, этот участник может быть включен в исследование с тщательным мониторингом активности HBV.

    - Активный ВГС определяется как положительный результат на антитела к ВГС и количественные результаты РНК ВГС, превышающие нижние пределы обнаружения анализа.

    Примечание. Участники с положительным результатом на антитела к ВГС будут иметь право на участие, если у них отрицательный результат на РНК ВГС. Участники, прошедшие радикальное лечение от ВГС, допускаются, если РНК ВГС не обнаруживается.

12. Пациенты с предшествующей трансплантацией твердых органов
13. Кормление грудью или беременность

14. Любое другое активное злокачественное новообразование, за исключением

    • Рак шейки матки стадии 1B или ниже.
    • Неинвазивная базально-клеточная или плоскоклеточная карцинома кожи
    • Неинвазивный поверхностный рак мочевого пузыря
    • Рак простаты с текущим уровнем ПСА < 0,1 нг/мл
    • Любой излечимый или локализованный рак с ПР длительностью > 2 лет.
15. Известная аллергия или гиперчувствительность к любому компоненту исследуемого препарата ретифанлимаба, INCAGN02385 или INCAGN02390 (включая вспомогательные вещества и добавки). Пациенты с известной гиперчувствительностью к другим моноклональным антителам, которую невозможно контролировать стандартными мерами, такими как антигистаминные препараты и/или кортикостероиды, также будут исключены.