Blocage des points de contrôle PD-1, LAG-3 et TIM-3 dans DLBCL

Critère d'intégration:

1. Patients qui ont reçu une thérapie cellulaire CAR-T dans les 120 jours conformément aux indications approuvées par la Food and Drug Agency des États-Unis (USFDA) pour

   • Lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL),
   • Lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B (PMBCL),
   • Lymphome à cellules B de haut grade,
   • DLBCL résultant d'un lymphome indolent.
   • Lymphome folliculaire de grade 3B.

   Qui a reçu un produit de thérapie cellulaire CAR-T dirigé par CD19 de l'un des éléments suivants :

   • Axicabtagène Ciloleucel (Axi-cel)
   • Tisagenlecleucel (Tisa-cel)
   • Lisocabtagene Ciloleucel (Liso-cel)
2. Patients atteints d'une maladie persistante ou réfractaire avec un score de Deauville de 4 ou 5 selon les critères de Lugano ou une rechute précoce dans les 90 jours suivant la thérapie cellulaire CAR T.

3. Fonction adéquate des organes telle que définie ci-dessous, sauf si elle est attribuée à une maladie.

   1. fonction hépatique (bilirubine < 2 mg/dL, AST et/ou ALT < 3 x LSN)
   2. fonction rénale (crcl > 30 ml/min selon Cockroft-Gault, basé sur le poids réel).
   3. ANC ≥ 1 000/µL, Hgb > 8, numération plaquettaire ≥ 50 000/µL. Transfusions autorisées. Soutien aux facteurs de croissance autorisé.
   4. TnT ou TnI < 2 × LSN institutionnelle. Les participants avec des niveaux de TnT ou de TnI compris entre > 1 et 2 × LSN seront autorisés si les niveaux répétés dans les 24 heures sont ≤ 1 × LSN.
4. Les patients séropositifs peuvent être inclus s'ils suivent un traitement antirétroviral approprié, un nombre de lymphocytes T CD4+ ≥ 300 cellules/µL et aucune charge virale détectable.
5. Âge ≥ 18 ans.
6. Statut de performance de l’Eastern Cooperative Group (ECOG) de 0 à 2.
7. Un test de grossesse urinaire négatif est requis dans un délai d'une semaine pour toutes les femmes en âge de procréer avant de s'inscrire à cet essai.
8. Pour les femmes en âge de procréer : utilisation d'une contraception hautement efficace pendant au moins 1 mois avant le dépistage et accord pour utiliser une telle méthode pendant la participation à l'étude et pendant 6 mois supplémentaires après la perfusion du médicament à l'étude.
9. Pour les hommes en âge de procréer : utilisation de préservatifs ou d’autres méthodes pour assurer une contraception efficace avec le partenaire.
10. Être disposé et capable de participer à toutes les évaluations et procédures requises dans ce protocole d'étude, y compris recevoir l'administration intraveineuse du produit expérimental et être admis, si nécessaire, pendant au moins 24 heures pendant l'administration du produit expérimental.

Critère d'exclusion:

1. Patients ayant présenté un syndrome de libération de cytokines (CRS) de grade 3 ou supérieur ou un syndrome de neurotoxicité associé aux cellules immunitaires (ICANS) avec thérapie par cellules CAR T selon les critères de l'ASTCT.
2. Patients atteints de SRC ou d'ICANS en cours.
3. Patients ayant présenté une lymphohistiocytose hémophagocytaire (HLH) due à une thérapie cellulaire CAR T.
4. Greffe allogénique préalable de cellules souches dans les 6 mois. Le patient ne doit pas avoir de maladie du greffon contre l'hôte (GVH) active ou doit prendre des agents immunosuppresseurs.
5. Traitement préalable avec un traitement bloquant PD-(L)1, TIM-3 ou LAG-3.

6. Toute maladie ou maladie active, concomitante et significative (autre lymphome sous-jacent) ou tout résultat cliniquement significatif, y compris des problèmes psychiatriques et comportementaux, des antécédents médicaux et/ou des résultats d'examen physique qui empêcheraient le patient de participer à l'étude, tels que :

   • infection active nécessitant un traitement systémique ≤ 14 jours avant la première dose du médicament à l'étude
   • angine de poitrine instable, insuffisance cardiaque congestive symptomatique (New York Heart Association [NYHA] II, III, IV ;), infarctus du myocarde ≤ 6 mois avant le premier médicament à l'étude, arythmie cardiaque incontrôlée, par exemple fibrillation/flutter auriculaire, accidents vasculaires cérébraux ≤ 6 mois. avant la première dose du médicament à l'étude
   • Maladie ou trouble pulmonaire important (tel que défini par le médecin de l'étude), y compris une maladie pulmonaire interstitielle ou des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle, ou une pneumopathie active non infectieuse.
   • Maladie auto-immune sévère avec signes de lésions organiques importantes dues à une maladie auto-immune telle que définie par le médecin de l'étude.
   • toute autre maladie ou affection grave ou incontrôlée qui pourrait augmenter le risque associé à la participation à l'étude.
   • Antécédents de myocardite tels que définis par un cardiologue nécessitant des thérapies immunosuppressives.
   • Accumulation de liquide dans le troisième espace cliniquement significative (c'est-à-dire ascite nécessitant un drainage ou épanchement pleural nécessitant un drainage ou associé à un essoufflement) et non liée à un lymphome sous-jacent.
7. Vaccination avec des vaccins vivants atténués dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
8. Les patients qui développent une infection au COVID-19 (SRAS-CoV2) à tout moment pendant le dépistage ne doivent pas être inscrits jusqu'à ce qu'une PCR négative soit confirmée et que tous les symptômes cliniques (le cas échéant) soient résolus.
9. Recevoir des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale). L'utilisation de corticostéroïdes inhalés est autorisée.

10. Corticostéroïdes ≥ 10 mg de prednisone dans les 7 jours suivant la première dose du médicament à l'étude.

    Remarques:

    1. Une corticothérapie physiologique substitutive à des doses > 10 mg/jour de prednisone ou équivalent en cas d'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire et en l'absence de maladie auto-immune active est autorisée.
    2. Les participants souffrant d'une maladie (par exemple, asthme ou BPCO) nécessitant l'utilisation intermittente de bronchodilatateurs, de stéroïdes inhalés ou d'injections locales de stéroïdes peuvent participer.
    3. Les participants utilisant des stéroïdes topiques, oculaires, intra-articulaires ou intranasaux (avec une absorption systémique minimale) peuvent participer.
    4. De brèves cures de corticostéroïdes à des fins prophylactiques (par exemple, allergie aux produits de contraste) ou une prémédication standard liée au traitement de l'étude sont autorisées.

11. A une infection active connue par le VHB ou le VHC, ou un risque de réactivation du VHB ou du VHC, défini comme suit (des tests doivent être effectués pour déterminer l'éligibilité) :

    - L'infection active par le VHB est définie par un AgHBs positif et des résultats anti-HBc totaux positifs.

    Remarque : Lorsque l'AgHBs est négatif ET que l'HBcAb et/ou l'HBsAb sont positifs, l'ADN du VHB doit être mesuré. Lorsque l'ADN du VHB est négatif, ce participant pourrait être inscrit avec une surveillance étroite des activités du VHB.

    - Le VHC actif est défini comme un résultat positif en anticorps anti-VHC et des résultats quantitatifs d'ARN-VHC supérieurs aux limites inférieures de détection du test.

    Remarque : les participants positifs aux anticorps anti-VHC seront éligibles s'ils sont négatifs pour l'ARN-VHC. Les participants qui ont reçu un traitement définitif contre le VHC sont autorisés si l'ARN du VHC est indétectable.

12. Patients ayant déjà subi une greffe d’organe solide
13. Allaitement ou grossesse

14. Toute autre tumeur maligne connue pour être active, à l'exception de

    • Carcinome cervical de stade 1B ou moins
    • Carcinome cutané basocellulaire ou épidermoïde non invasif
    • Cancer de la vessie superficiel et non invasif
    • Cancer de la prostate avec un taux actuel de PSA < 0,1 ng/mL
    • Tout cancer curable ou localisé avec une RC d'une durée > 2 ans.
15. Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des composants du rétifanlimab, de l'INCAGN02385 ou de l'INCAGN02390 formulation du médicament à l'étude (y compris les excipients et les additifs). Patients présentant une hypersensibilité connue à un autre anticorps monoclonal qui ne peut être contrôlé avec des mesures standard telles que les antihistaminiques et/ou les corticostéroïdes seront également exclus.