Blokáda kontrolních bodů PD-1, LAG-3 a TIM-3 v DLBCL

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti, kteří podstoupili terapii T-buňkami CAR do 120 dnů podle indikací schválených Úřadem pro potraviny a léčiva Spojených států amerických (USFDA) pro

   • Difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL),
   • Primární mediastinální velkobuněčný B-lymfom (PMBCL),
   • B-buněčný lymfom vysokého stupně,
   • DLBCL vznikající z indolentního lymfomu.
   • Folikulární lymfom stupeň 3B.

   Kdo obdržel CD19 řízený CAR T-buněčný terapeutický produkt podle kteréhokoli z následujících

   • Axicabtagene ciloleucel (Axi-cel)
   • Tisagenlecleucel (Tisa-cel)
   • Lisocabtagene Ciloleucel (Liso-cel)
2. Pacienti s perzistentním nebo refrakterním onemocněním s Deauvilleovým skóre 4 nebo 5 podle Luganských kritérií nebo časným relapsem během 90 dnů po terapii T-buňkami CAR.

3. Přiměřená funkce orgánů, jak je definována níže, pokud není přisuzována postižení onemocněním.

   1. jaterní funkce (bilirubin < 2 mg/dl, AST a/nebo ALT < 3 x ULN)
   2. funkce ledvin (crcl > 30 ml/min pomocí Cockroft-Gault, na základě skutečné hmotnosti).
   3. ANC ≥ 1 000/µL, Hgb > 8, Počet krevních destiček ≥ 50 000/ µL. Transfuze povoleny. Podpora růstového faktoru povolena.
   4. TnT nebo TnI < 2 × institucionální ULN. Účastníci s hladinami TnT nebo TnI mezi > 1 až 2 × ULN budou povoleni, pokud budou hladiny opakování během 24 hodin ≤ 1 × ULN.
4. Pacienti s HIV mohou být zařazeni, pokud jsou na vhodné antiretrovirové léčbě, mají počet CD4+ T-buněk ≥ 300 buněk/µl a nemají detekovatelnou virovou zátěž.
5. Věk ≥ 18 let.
6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Group (ECOG) 0 až 2.
7. Negativní těhotenský test z moči je vyžadován do 1 týdne u všech žen ve fertilním věku před zařazením do této studie.
8. Pro ženy s reprodukčním potenciálem: používání vysoce účinné antikoncepce po dobu alespoň 1 měsíce před screeningem a souhlas s použitím takové metody během účasti ve studii a dalších 6 měsíců po infuzi studovaného léku.
9. Pro muže s reprodukčním potenciálem: použití kondomů nebo jiných metod k zajištění účinné antikoncepce s partnerem.
10. Ochota a schopnost účastnit se všech požadovaných hodnocení a postupů v tomto protokolu studie, včetně podání intravenózní aplikace hodnoceného produktu a přijetí, je-li to požadováno, po dobu alespoň 24 hodin během podávání hodnoceného produktu.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti, kteří prodělali 3. nebo vyšší Cytokine release syndrome (CRS) nebo Immune cell related neurotoxicity syndrome (ICANS) s CAR T-buněčnou terapií podle kritérií ASTCT.
2. Pacienti s probíhající CRS nebo ICANS.
3. Pacienti, kteří prodělali hemofagocytární lymfohistiocytózu (HLH) v důsledku terapie CAR T-buňkami.
4. Před alogenní transplantací kmenových buněk do 6 měsíců. Pacient by neměl mít žádnou aktivní reakci Graft vs. Host (GVH) nebo by měl užívat imunosupresivní látky.
5. Předchozí léčba blokující terapií PD-(L)1, TIM-3 nebo LAG-3.

6. Jakékoli aktivní, souběžné, významné onemocnění nebo onemocnění (jiný základní lymfom) nebo klinicky významné nálezy včetně psychiatrických problémů a problémů s chováním, anamnéza a/nebo nálezy fyzikálního vyšetření, které by pacientovi bránily v účasti ve studii, jako například:

   • aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu ≤ 14 dní před první dávkou studovaného léku
   • nestabilní angina pectoris, symptomatické městnavé srdeční selhání (New York Heart Association [NYHA] II, III, IV;), infarkt myokardu ≤ 6 měsíců před prvním studovaným lékem, nekontrolovaná srdeční arytmie, např. fibrilace/flutter síní, cerebrovaskulární příhody ≤ 6 měsíců před první dávkou studovaného léku
   • Významné (jak je definováno lékařem studie) plicní onemocnění nebo porucha, včetně intersticiálního plicního onemocnění nebo anamnézy intersticiálního plicního onemocnění nebo aktivní neinfekční pneumonitidy.
   • Těžká autoimunitní porucha s průkazem významného poškození orgánů autoimunitní poruchou, jak je definováno lékařem studie.
   • jakékoli závažné nebo nekontrolované jiné onemocnění nebo stav, který by mohl zvýšit riziko spojené s účastí ve studii.
   • Anamnéza myokarditidy podle definice kardiologa vyžadující imunosupresivní léčbu.
   • Klinicky významná akumulace tekutiny ve třetím prostoru (tj. ascites vyžadující drenáž nebo pleurální výpotek, který buď vyžaduje drenáž nebo je spojen s dušností) a nesouvisející se základním lymfomem.
7. Očkování živými atenuovanými vakcínami během 28 dnů před první dávkou studovaného léku.
8. Pacienti, u kterých se kdykoli během screeningu rozvine infekce COVID-19 (SARS-CoV2), by neměli být zařazováni, dokud nebude potvrzena negativní PCR a nevymizí všechny klinické příznaky (podle potřeby).
9. Přijímání systémových imunosupresivních léků (včetně, aniž by byl výčet omezující, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a činidel protinádorových nekrotických faktorů). Použití inhalačních kortikosteroidů je povoleno.

10. Kortikosteroidy ≥ 10 mg prednisonu během 7 dnů po první dávce studovaného léku.

    Poznámky:

    1. Fyziologická substituční terapie kortikosteroidy v dávkách > 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu pro nedostatečnost nadledvin nebo hypofýzy a při absenci aktivního autoimunitního onemocnění je povolena.
    2. Účastnit se mohou účastníci s onemocněním (např. astma nebo CHOPN), které vyžaduje přerušované užívání bronchodilatancií, inhalačních steroidů nebo lokálních injekcí steroidů.
    3. Mohou se zúčastnit účastníci užívající topické, oční, intraartikulární nebo intranazální steroidy (s minimální systémovou absorpcí).
    4. Jsou povoleny krátké kurzy kortikosteroidů pro profylaxi (např. alergie na kontrastní barviva) nebo standardní premedikace související se studijní léčbou.

11. Má známou aktivní infekci HBV nebo HCV nebo riziko reaktivace HBV nebo HCV, definované následovně (k určení způsobilosti musí být provedeno testování):

    - Aktivní HBV infekce je definována pozitivními výsledky HBsAg a pozitivními celkovými anti-HBc.

    Poznámka: Pokud je HBsAg negativní A HBcAb a/nebo HBsAb pozitivní, měla by být změřena HBV-DNA. Pokud je HBV-DNA negativní, mohl by být tento účastník zapsán s pečlivým sledováním aktivit HBV.

    - Aktivní HCV je definován jako pozitivní výsledek protilátek proti HCV a kvantitativní výsledky HCV-RNA vyšší než spodní limity detekce testu.

    Poznámka: Účastníci pozitivní na HCV protilátku budou způsobilí, pokud budou negativní na HCV-RNA. Účastníci, kteří podstoupili definitivní léčbu HCV, jsou povoleni, pokud je HCV RNA nedetekovatelná.

12. Pacienti s předchozí transplantací solidních orgánů
13. Kojící nebo těhotná

14. Jakákoli jiná malignita, o které je známo, že je aktivní, s výjimkou

    • Karcinom děložního čípku stadia 1B nebo nižší
    • Neinvazivní bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže
    • Neinvazivní, povrchová rakovina močového měchýře
    • Karcinom prostaty se současnou hladinou PSA < 0,1 ng/ml
    • Jakákoli vyléčitelná nebo lokalizovaná rakovina s CR trvající > 2 roky.
15. Známá alergie nebo přecitlivělost na kteroukoli složku lékové formy retifanlimabu, INCAGN02385 nebo INCAGN02390 (včetně pomocných látek a aditiv). Pacienti se známou přecitlivělostí na jinou monoklonální protilátku, kterou nelze kontrolovat standardními opatřeními, jako jsou antihistaminika a/nebo kortikosteroidy, budou rovněž vyloučeni.