PD-1, LAG-3 ja TIM-3 tarkistuspisteen esto DLBCL:ssä

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilaat, jotka ovat saaneet CAR T-soluhoitoa 120 päivän sisällä Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeviraston (USFDA) hyväksymien käyttöaiheiden mukaisesti

   • Diffuusi suuri B-solulymfooma (DLBCL),
   • Primaarinen mediastinaalinen suuri B-solulymfooma (PMBCL),
   • Korkealaatuinen B-solulymfooma,
   • DLBCL, joka johtuu indolentista lymfoomasta.
   • Follikulaarinen lymfooma, aste 3B.

   Jotka ovat saaneet CD19-ohjatun CAR-T-soluhoitotuotteen jostakin seuraavista

   • Axicabtagene Ciloleucel (Axi-cel)
   • Tisagenlecleucel (Tisa-cel)
   • Lisocabtagene Ciloleucel (Liso-cel)
2. Potilaat, joilla on jatkuva tai refraktorinen sairaus, jonka Deauville-pistemäärä on 4 tai 5 Luganon kriteerien mukaan tai varhainen uusiutuminen 90 päivän sisällä CAR T-soluhoidon jälkeen.

3. Riittävä elimen toiminta, kuten alla on määritelty, ellei se liity sairauteen.

   1. maksan toiminta (bilirubiini < 2 mg/dl, ASAT ja/tai ALAT < 3 x ULN)
   2. munuaisten toiminta (crcl > 30 ml/min Cockroft-Gaultilla, todellisen painon perusteella).
   3. ANC ≥ 1 000/µL, Hgb > 8, verihiutalemäärä ≥ 50 000/ µL. Verensiirrot sallittu. Kasvutekijän tuki sallittu.
   4. TnT tai TnI < 2 × Institutionaalinen ULN. Osallistujat, joiden TnT- tai TnI-tasot ovat > 1–2 × ULN, sallitaan, jos toistuvat tasot 24 tunnin sisällä ovat ≤ 1 × ULN.
4. HIV-potilaat voidaan ottaa mukaan, jos he saavat asianmukaista antiretroviraalista hoitoa, CD4+ T-solujen määrä on ≥ 300 solua/µl eikä havaittavaa viruskuormaa.
5. Ikä ≥ 18 vuotta.
6. Itäisen osuuskuntaryhmän suorituskyky (ECOG) on 0–2.
7. Kaikilta hedelmällisessä iässä olevilta naisilta vaaditaan negatiivinen virtsan raskaustesti viikon sisällä ennen tähän tutkimukseen ilmoittautumista.
8. Lisääntymiskykyiset naiset: erittäin tehokkaan ehkäisyn käyttö vähintään 1 kuukauden ajan ennen seulontaa ja suostumus tällaisen menetelmän käyttöön tutkimukseen osallistumisen aikana ja vielä 6 kuukautta tutkimuslääkkeen infuusion jälkeen.
9. Lisääntymiskykyiset miehet: Kondomin tai muiden menetelmien käyttö tehokkaan ehkäisyn varmistamiseksi kumppanin kanssa.
10. Halukas ja kykenevä osallistumaan kaikkiin tässä tutkimussuunnitelmassa vaadittuihin arviointeihin ja toimenpiteisiin, mukaan lukien tutkimustuotteen suonensisäinen annostelu ja tarvittaessa vähintään 24 tunnin ajan tutkimustuotteen annon aikana.

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaat, joilla on ollut asteen 3 tai korkeampi sytokiinien vapautumisoireyhtymä (CRS) tai immuunisoluihin liittyvä neurotoksisuusoireyhtymä (ICANS) CAR-T-soluhoidon aikana ASTCT-kriteerien mukaisesti.
2. Potilaat, joilla on jatkuva CRS tai ICANS.
3. Potilaat, joilla on ollut hemofagosyyttinen lymfohistiosytoosi (HLH) CAR T-soluhoidon seurauksena.
4. Aikaisempi allogeeninen kantasolusiirto 6 kuukauden sisällä. Potilaalla ei saa olla aktiivista GVH:ta (Graft vs. Host -tautia) tai hänen tulee käyttää immuunivastetta heikentäviä aineita.
5. Aiempi hoito PD-(L)1-, TIM-3- tai LAG-3-salpaajahoidolla.

6. Mikä tahansa aktiivinen, samanaikainen, merkittävä sairaus tai sairaus (muu taustalla oleva lymfooma) tai kliinisesti merkittävät löydökset, mukaan lukien psykiatriset ja käyttäytymisongelmat, sairaushistoria ja/tai fyysisen tutkimuksen löydökset, jotka estäisivät potilasta osallistumasta tutkimukseen, kuten:

   • aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa ≤ 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta
   • epästabiili angina pectoris, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Association [NYHA] II, III, IV;), sydäninfarkti ≤6 kuukautta ennen ensimmäistä tutkimuslääkettä, hallitsematon sydämen rytmihäiriö, esim. eteisvärinä/lepatus, aivoverenkiertohäiriöt ≤6 kuukautta ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta
   • Merkittävä (tutkimuksen lääkärin määrittelemä) keuhkosairaus tai -häiriö, mukaan lukien interstitiaalinen keuhkosairaus tai aiempi interstitiaalinen keuhkosairaus tai aktiivinen, ei-tarttuva keuhkosairaus.
   • Vaikea autoimmuunisairaus, jossa on näyttöä tutkimuslääkärin määrittelemästä merkittävästä autoimmuunisairaudesta johtuvasta elinvauriosta.
   • mikä tahansa vakava tai hallitsematon muu sairaus tai tila, joka saattaa lisätä tutkimukseen osallistumiseen liittyvää riskiä.
   • Anamneesissa sydänlihastulehdus immunosuppressiivisia hoitoja vaativan kardiologin määrittämänä.
   • Kliinisesti merkittävä kolmannen tilan nesteen kerääntyminen (eli askites, joka vaatii vedenpoistoa tai keuhkopussin effuusio, joka joko vaatii vedenpoistoa tai liittyy hengenahdistukseen), joka ei liity taustalla olevaan lymfoomaan.
7. Rokotus elävillä, heikennetyillä rokotteilla 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta.
8. Potilaita, joille kehittyy COVID-19 (SARS-CoV2) -infektio milloin tahansa seulonnan aikana, ei tule ottaa mukaan, ennen kuin negatiivinen PCR on vahvistettu ja kaikki kliiniset oireet (soveltuvin osin) ovat hävinneet.
9. Systeemisten immunosuppressiivisten lääkkeiden saaminen (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja kasvainnekroositekijät). Inhaloitavien kortikosteroidien käyttö on sallittua.

10. Kortikosteroidit ≥ 10 mg prednisonia 7 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.

    Huomautuksia:

    1. Fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito annoksilla > 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoiminnan ja aktiivisen autoimmuunisairauden puuttuessa on sallittua.
    2. Osallistujat, joilla on sairaus (esim. astma tai keuhkoahtaumatauti), joka edellyttää keuhkoputkia laajentavien lääkkeiden, inhaloitavien steroidien tai paikallisten steroidi-injektioiden jaksoittaista käyttöä, voivat osallistua.
    3. Osallistujat voivat osallistua paikallisiin, okulaarisiin, nivelensisäisiin tai nenänsisäisiin steroideihin (minimaalisella systeemisellä imeytymisellä).
    4. Lyhyet kortikosteroidikurssit ennaltaehkäisyyn (esim. varjoaineallergia) tai tutkimushoitoon liittyvä vakio esilääkitys ovat sallittuja.

11. Hänellä on tunnettu aktiivinen HBV- tai HCV-infektio tai HBV- tai HCV-infektion uudelleenaktivoitumisriski, joka määritellään seuraavasti (testaus on suoritettava kelpoisuuden määrittämiseksi):

    - Aktiivinen HBV-infektio määritellään positiivisilla HBsAg- ja positiivisilla anti-HBc-tuloksilla.

    Huomautus: Kun HBsAg on negatiivinen JA HBcAb ja/tai HBsAb on positiivinen, HBV-DNA tulee mitata. Kun HBV-DNA on negatiivinen, tämä osallistuja voidaan ottaa mukaan ja seurata tarkasti HBV-aktiivisuutta.

    - Aktiivinen HCV määritellään positiiviseksi HCV-vasta-ainetulokseksi, ja kvantitatiiviset HCV-RNA-tulokset ovat suurempia kuin määrityksen alarajat.

    Huomautus: HCV-vasta-ainepositiiviset osallistujat ovat kelvollisia, jos he ovat negatiivisia HCV-RNA:n suhteen. Osallistujat, jotka ovat saaneet lopullisen HCV-hoidon, ovat sallittuja, jos HCV-RNA:ta ei voida havaita.

12. Potilaat, joille on aiemmin tehty kiinteä elinsiirto
13. Imetys tai raskaana oleva

14. Kaikki muut maligniteetit, joiden tiedetään olevan aktiivisia, lukuun ottamatta

    • Kohdunkaulan karsinooma, jonka vaihe on 1B tai vähemmän
    • Ei-invasiivinen tyvisolu- tai levyepiteelisyöpä
    • Ei-invasiivinen, pinnallinen virtsarakon syöpä
    • Eturauhassyöpä, jonka nykyinen PSA-taso on < 0,1 ng/ml
    • Mikä tahansa parannettavissa oleva tai paikallinen syöpä, jonka CR on yli 2 vuotta.
15. Tunnettu allergia tai yliherkkyys jollekin retifanlimabi-, INCAGN02385- tai INCAGN02390-tutkimuslääkeformulaation aineosalle (mukaan lukien apuaineet ja lisäaineet). Potilaat, joiden tiedetään olevan yliherkkiä jollekin toiselle monoklonaaliselle vasta-aineelle, jota ei voida hallita tavanomaisilla toimenpiteillä, kuten antihistamiineilla ja/tai kortikosteroideilla, suljetaan myös pois.