DLBCL 中的 PD-1、LAG-3 和 TIM-3 检查点封锁

纳入标准：

1. 根据美国食品和药物管理局 (USFDA) 批准的适应症，在 120 天内接受 CAR T 细胞治疗的患者

   • 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)，
   • 原发性纵隔大 B 细胞淋巴瘤 (PMBCL)，
   • 高级别 B 细胞淋巴瘤，
   • DLBCL 源自惰性淋巴瘤。
   • 滤泡性淋巴瘤 3B 级。

   接受过以下任何一种 CD19 定向 CAR T 细胞治疗产品的人

   • Axicabtagene Ciloleucel (Axi-cel)
   • Tisagenlecleucel (Tisa-cel)
   • Lisocabtagene Ciloleucel (Liso-cel)
2. 根据卢加诺标准，患有持续性或难治性疾病且 Deauville 评分为 4 或 5 分的患者，或 CAR T 细胞治疗后 90 天内早期复发的患者。

3. 除非归因于疾病，否则具有如下定义的足够的器官功能。

   1. 肝功能（胆红素 < 2mg/dL，AST 和/或 ALT <3 x ULN）
   2. 肾功能（使用 Cockroft-Gault，crcl > 30ml/min，基于实际体重）。
   3. ANC ≥ 1,000/μL，Hgb > 8，血小板计数 ≥ 50,000/μL。 允许输血。 允许生长因子支持。
   4. TnT 或 TnI < 2 × 机构 ULN。 如果 24 小时内重复水平≤ 1 × ULN，则 TnT 或 TnI 水平在 > 1 至 2 × ULN 之间的参与者将被允许。
4. 如果 HIV 患者正在接受适当的抗逆转录病毒治疗、CD4+ T 细胞计数≥ 300 个细胞/μL 并且未检测到病毒载量，则可以将其纳入其中。
5. 年龄≥18岁。
6. 东部合作组绩效 (ECOG) 状态为 0 到 2。
7. 在参加本试验之前，所有育龄妇女都需要在 1 周内进行尿妊娠测试，结果为阴性。
8. 对于有生育潜力的女性：在筛选前至少 1 个月使用高效避孕措施，并同意在参与研究期间使用这种方法，并在输注研究药物后额外使用 6 个月。
9. 对于有生育潜力的男性：使用安全套或其他方法确保与伴侣有效避孕。
10. 愿意并且能够参与本研究方案中所有必需的评估和程序，包括接受研究产品的静脉注射，并在需要时在研究产品给药期间至少 24 小时入院。

排除标准：

1. 根据 ASTCT 标准，接受 CAR T 细胞治疗后出现 3 级或以上细胞因子释放综合征 (CRS) 或免疫细胞相关神经毒性综合征 (ICANS) 的患者。
2. 患有持续性 CRS 或 ICANS 的患者。
3. 由于 CAR T 细胞治疗而出现噬血细胞性淋巴组织细胞增多症 (HLH) 的患者。
4. 6 个月内接受过同种异体干细胞移植。 患者不应患有任何活动性移植物抗宿主病 (GVH) 或应服用免疫抑制剂。
5. 既往接受 PD-(L)1、TIM-3 或 LAG-3 阻断疗法治疗。

6. 任何活动的、并发的、重大的疾病或疾病（其他潜在淋巴瘤）或有临床意义的发现，包括精神和行为问题、病史和/或体检发现，这些发现将阻止患者参与研究，例如：

   • 首次给药研究药物前 ≤14 天需要全身治疗的活动性感染
   • 不稳定心绞痛、症状性充血性心力衰竭（纽约心脏协会 [NYHA] II、III、IV；）、首次研究药物使用前 ≤6 个月内发生心肌梗塞、未受控制的心律失常，例如心房颤动/扑动、≤6 个月内发生脑血管意外在第一次服用研究药物之前
   • 严重（由研究医生定义）肺部疾病或病症，包括间质性肺疾病或间质性肺疾病病史，或活动性非感染性肺炎。
   • 根据研究医生的定义，严重自身免疫性疾病，有证据表明自身免疫性疾病造成严重器官损害。
   • 任何可能增加与研究参与相关的风险的严重或不受控制的其他疾病或状况。
   • 心脏病专家定义的需要免疫抑制治疗的心肌炎病史。
   • 临床上显着的第三间隙积液（即需要引流的腹水或需要引流或与呼吸短促相关的胸腔积液）且与潜在淋巴瘤无关。
7. 在第一剂研究药物之前 28 天内接种减毒活疫苗。
8. 在筛选过程中任何时间出现 COVID-19 (SARS-CoV2) 感染的患者，在确认 PCR 阴性且所有临床症状（如适用）均已解决之前，不应入组。
9. 接受全身免疫抑制药物（包括但不限于环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子药物）。 允许使用吸入皮质类固醇。

10. 首次服用研究药物后 7 天内皮质类固醇≥ 10 mg 泼尼松。

    笔记：

    1. 对于肾上腺或垂体功能不全且没有活动性自身免疫性疾病的情况，允许使用剂量 > 10 mg/天的强的松或同等剂量的生理性皮质类固醇替代疗法。
    2. 患有需要间歇性使用支气管扩张剂、吸入类固醇或局部类固醇注射的疾病（例如哮喘或慢性阻塞性肺病）的参与者可以参加。
    3. 使用局部、眼部、关节内或鼻内类固醇（全身吸收最少）的参与者可以参加。
    4. 允许短期使用皮质类固醇进行预防（例如对比染料过敏）或研究治疗相关的标准术前用药。

11. 已知患有活动性 HBV 或 HCV 感染，或有 HBV 或 HCV 再激活的风险，定义如下（必须进行测试以确定资格）：

    - 活动性 HBV 感染的定义是 HBsAg 阳性和总抗 HBc 阳性结果。

    注意：当 HBsAg 阴性且 HBcAb 和/或 HBsAb 阳性时，应测量 HBV-DNA。 当 HBV-DNA 呈阴性时，该参与者可以在密切监测 HBV 活动的情况下入组。

    - 活动性 HCV 定义为 HCV 抗体结果呈阳性且定量 HCV-RNA 结果大于测定的检测下限。

    注意：HCV 抗体呈阳性的参与者如果 HCV-RNA 呈阴性，则符合资格。 如果未检测到 HCV RNA，则允许已接受 HCV 明确治疗的参与者参加。

12. 既往接受过实体器官移植的患者
13. 母乳喂养或怀孕

14. 已知活跃的任何其他恶性肿瘤，但以下情况除外

    • 1B 期或以下的宫颈癌
    • 非侵袭性基底细胞或鳞状细胞皮肤癌
    • 非侵袭性浅表性膀胱癌
    • 当前 PSA 水平 < 0.1 ng/mL 的前列腺癌
    • CR 持续时间 > 2 年的任何可治愈或局部癌症。
15. 已知对 retifanlimab、INCAGN02385 或 INCAGN02390 研究药物制剂的任何成分（包括赋形剂和添加剂）过敏或超敏。 已知对另一种单克隆抗体过敏且无法通过抗组胺药和/或皮质类固醇等标准措施控制的患者也将被排除在外。