PD-1, LAG-3 en TIM-3 Checkpoint-blokkade in DLBCL

Inclusiecriteria:

1. Patiënten die binnen 120 dagen CAR T-celtherapie hebben gekregen volgens de door de Amerikaanse Food and Drug Agency (USFDA) goedgekeurde indicaties voor

   • Diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL),
   • Primair mediastinaal grootcellig B-cellymfoom (PMBCL),
   • Hooggradig B-cellymfoom,
   • DLBCL als gevolg van indolent lymfoom.
   • Folliculair lymfoom graad 3B.

   Die een op CD19 gericht CAR T-celtherapieproduct heeft ontvangen met een van de volgende producten

   • Axicabtagene Ciloleucel (Axi-cel)
   • Tisagenlecleucel (Tisa-cel)
   • Lisocabtagene Ciloleucel (Liso-cel)
2. Patiënten met een aanhoudende of refractaire ziekte met een Deauville-score van 4 of 5 volgens de Lugano-criteria of een vroege terugval binnen 90 dagen na CAR T-celtherapie.

3. Adequate orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd, tenzij toegeschreven aan betrokkenheid van de ziekte.

   1. leverfunctie (bilirubine < 2 mg/dl, ASAT en/of ALAT <3 x ULN)
   2. nierfunctie (crcl > 30 ml/min bij gebruik van Cockroft-Gault, gebaseerd op werkelijk gewicht).
   3. ANC ≥ 1.000/μL, Hgb > 8, aantal bloedplaatjes ≥ 50.000/μL. Transfusies toegestaan. Ondersteuning van groeifactoren toegestaan.
   4. TnT of TnI < 2 × Institutionele ULN. Deelnemers met een TnT- of TnI-niveau tussen > 1 en 2 × ULN zijn toegestaan ​​als de herhalingsniveaus binnen 24 uur ≤ 1 × ULN zijn.
4. Patiënten met HIV kunnen worden geïncludeerd als ze een geschikte antiretrovirale therapie krijgen, een CD4+ T-celaantal ≥ 300 cellen/μL en geen detecteerbare virale lading.
5. Leeftijd ≥ 18 jaar.
6. Prestatiestatus van Eastern Cooperative Group (ECOG) van 0 tot 2.
7. Voor alle vrouwen die zwanger kunnen worden, is een negatieve urinezwangerschapstest binnen 1 week vereist voordat zij zich inschrijven voor dit onderzoek.
8. Voor vrouwen die vruchtbaar zijn: gebruik van zeer effectieve anticonceptie gedurende ten minste 1 maand voorafgaand aan de screening en toestemming om een ​​dergelijke methode te gebruiken tijdens deelname aan het onderzoek en gedurende nog eens 6 maanden na de infusie van het onderzoeksgeneesmiddel.
9. Voor mannen die zich kunnen voortplanten: gebruik van condooms of andere methoden om effectieve anticonceptie met de partner te garanderen.
10. Bereid en in staat om deel te nemen aan alle vereiste evaluaties en procedures in dit onderzoeksprotocol, inclusief het ontvangen van intraveneuze toediening van het onderzoeksproduct en opname, indien nodig, gedurende ten minste 24 uur tijdens de toediening van het onderzoeksproduct.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten die graad 3 of hoger Cytokine Release Syndroom (CRS) of Immuuncel-geassocieerde neurotoxiciteitssyndroom (ICANS) hebben ervaren met CAR T-celtherapie volgens de ASTCT-criteria.
2. Patiënten met aanhoudende CRS of ICANS.
3. Patiënten die hemofagocytaire lymfohistiocytose (HLH) doormaakten als gevolg van CAR T-celtherapie.
4. Voorafgaande allogene stamceltransplantatie binnen 6 maanden. De patiënt mag geen actieve Graft vs. Host-ziekte (GVH) hebben of immuunonderdrukkende middelen gebruiken.
5. Voorafgaande behandeling met PD-(L)1-, TIM-3- of LAG-3-blokkerende therapie.

6. Elke actieve, gelijktijdige, significante ziekte of ziekte (ander onderliggend lymfoom) of klinisch significante bevindingen, waaronder psychiatrische en gedragsproblemen, medische voorgeschiedenis en/of bevindingen van lichamelijk onderzoek die deelname van de patiënt aan het onderzoek zouden uitsluiten, zoals:

   • actieve infectie die systemische therapie vereist ≤14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
   • onstabiele angina pectoris, symptomatisch congestief hartfalen (New York Heart Association [NYHA] II, III, IV;), myocardinfarct ≤6 maanden voorafgaand aan het eerste onderzoeksgeneesmiddel, ongecontroleerde hartritmestoornissen, bijv. atriumfibrilleren/flutter, cerebrovasculaire accidenten ≤6 maanden vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
   • Significante (zoals gedefinieerd door de onderzoeksarts) longziekte of -stoornis, waaronder interstitiële longziekte of voorgeschiedenis van interstitiële longziekte, of actieve, niet-infectieuze pneumonitis.
   • Ernstige auto-immuunziekte met tekenen van aanzienlijke orgaanschade als gevolg van een auto-immuunziekte zoals gedefinieerd door de onderzoeksarts.
   • elke ernstige of ongecontroleerde andere ziekte of aandoening die het risico dat gepaard gaat met deelname aan het onderzoek zou kunnen verhogen.
   • Voorgeschiedenis van myocarditis zoals gedefinieerd door een cardioloog die immunosuppressieve therapieën nodig heeft.
   • Klinisch significante vochtophoping in de derde ruimte (d.w.z. ascites die drainage vereisen of pleurale effusie die drainage vereist of geassocieerd is met kortademigheid) en die geen verband houdt met onderliggend lymfoom.
7. Vaccinatie met levende, verzwakte vaccins binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie.
8. Patiënten die op enig moment tijdens de screening een COVID-19-infectie (SARS-CoV2) ontwikkelen, mogen niet worden opgenomen totdat een negatieve PCR is bevestigd en alle klinische symptomen (indien van toepassing) zijn verdwenen.
9. Het ontvangen van systemische immunosuppressieve medicatie (inclusief, maar niet beperkt tot, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en antitumornecrosefactormiddelen). Het gebruik van inhalatiecorticosteroïden is toegestaan.

10. Corticosteroïden ≥ 10 mg prednison binnen 7 dagen na de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel.

    Opmerkingen:

    1. Fysiologische vervangingstherapie met corticosteroïden in doses > 10 mg/dag prednison of equivalent voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie en bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte is toegestaan.
    2. Deelnemers met een aandoening (bijvoorbeeld astma of COPD) die intermitterend gebruik van luchtwegverwijders, inhalatiesteroïden of lokale steroïde-injecties vereisen, kunnen deelnemen.
    3. Deelnemers die topische, oculaire, intra-articulaire of intranasale steroïden gebruiken (met minimale systemische absorptie) kunnen deelnemen.
    4. Korte kuren met corticosteroïden voor profylaxe (bijv. allergie voor contrastkleurstoffen) of onderzoeksbehandelingsgerelateerde standaard premedicatie zijn toegestaan.

11. Heeft een actieve HBV- of HCV-infectie gekend, of een risico op reactivatie van HBV of HCV, als volgt gedefinieerd (er moeten tests worden uitgevoerd om te bepalen of u in aanmerking komt):

    - Actieve HBV-infectie wordt gedefinieerd door positieve HBsAg- en positieve totale anti-HBc-resultaten.

    Let op: Wanneer HBsAg negatief is EN HBcAb en/of HBsAb positief is, moet HBV-DNA worden gemeten. Wanneer HBV-DNA negatief is, kan deze deelnemer worden ingeschreven met nauwlettende monitoring van de HBV-activiteiten.

    - Actieve HCV wordt gedefinieerd als een positief HCV-antilichaamresultaat en kwantitatieve HCV-RNA-resultaten groter dan de onderste detectielimieten van de test.

    Opmerking: Deelnemers die positief zijn voor HCV-antilichamen komen in aanmerking als ze negatief zijn voor HCV-RNA. Deelnemers die een definitieve behandeling voor HCV hebben ondergaan, worden toegelaten als HCV-RNA niet detecteerbaar is.

12. Patiënten die eerder een solide orgaantransplantatie hebben ondergaan
13. Borstvoeding of zwanger

14. Elke andere maligniteit waarvan bekend is dat deze actief is, met uitzondering van

    • Baarmoederhalscarcinoom van stadium 1B of minder
    • Niet-invasief basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid
    • Niet-invasieve, oppervlakkige blaaskanker
    • Prostaatkanker met een huidig ​​PSA-niveau < 0,1 ng/ml
    • Elke geneesbare of gelokaliseerde kanker met een CR van > 2 jaar.
15. Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de bestanddelen van retifanlimab, INCAGN02385 of INCAGN02390 onderzoeksgeneesmiddelformulering (inclusief hulpstoffen en additieven). Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor een ander monoklonaal antilichaam die niet onder controle kan worden gebracht met standaardmaatregelen zoals antihistaminica en/of corticosteroïden, worden eveneens uitgesloten.