PD-1-, LAG-3- und TIM-3-Checkpoint-Blockade in DLBCL

Einschlusskriterien:

1. Patienten, die innerhalb von 120 Tagen eine CAR-T-Zelltherapie gemäß den von der US-amerikanischen Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde (USFDA) zugelassenen Indikationen erhalten haben

   • Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL),
   • Primäres mediastinales großzelliges B-Zell-Lymphom (PMBCL),
   • Hochgradiges B-Zell-Lymphom,
   • DLBCL aufgrund eines indolenten Lymphoms.
   • Follikuläres Lymphom Grad 3B.

   Wer hat ein CD19-gerichtetes CAR-T-Zelltherapieprodukt mit einem der folgenden Merkmale erhalten?

   • Axicabtagene Ciloleucel (Axi-cel)
   • Tisagenlecleucel (Tisa-cel)
   • Lisocabtagene Ciloleucel (Liso-cel)
2. Patienten mit persistierender oder refraktärer Erkrankung mit einem Deauville-Score von 4 oder 5 gemäß den Lugano-Kriterien oder einem frühen Rückfall innerhalb von 90 Tagen nach der CAR-T-Zelltherapie.

3. Angemessene Organfunktion wie unten definiert, sofern sie nicht auf eine Krankheitsbeteiligung zurückzuführen ist.

   1. Leberfunktion (Bilirubin < 2 mg/dl, AST und/oder ALT <3 x ULN)
   2. Nierenfunktion (crcl > 30 ml/min nach Cockroft-Gault, basierend auf dem tatsächlichen Gewicht).
   3. ANC ≥ 1.000/µL, Hgb > 8, Thrombozytenzahl ≥ 50.000/µL. Transfusionen erlaubt. Unterstützung des Wachstumsfaktors erlaubt.
   4. TnT oder TnI < 2 × Institutioneller ULN. Teilnehmer mit TnT- oder TnI-Werten zwischen > 1 und 2 × ULN werden zugelassen, wenn die Wiederholungswerte innerhalb von 24 Stunden ≤ 1 × ULN sind.
4. Patienten mit HIV können eingeschlossen werden, wenn sie eine geeignete antiretrovirale Therapie erhalten, eine CD4+-T-Zellzahl ≥ 300 Zellen/µL aufweist und keine nachweisbare Viruslast vorliegt.
5. Alter ≥ 18 Jahre.
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Group (ECOG) von 0 bis 2.
7. Vor der Aufnahme in diese Studie ist für alle Frauen im gebärfähigen Alter innerhalb einer Woche ein negativer Urin-Schwangerschaftstest erforderlich.
8. Für Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter: Anwendung einer hochwirksamen Empfängnisverhütung für mindestens 1 Monat vor dem Screening und Zustimmung zur Anwendung einer solchen Methode während der Studienteilnahme und für weitere 6 Monate nach der Infusion des Studienmedikaments.
9. Für Männer im fortpflanzungsfähigen Alter: Verwendung von Kondomen oder anderen Methoden zur Gewährleistung einer wirksamen Empfängnisverhütung beim Partner.
10. Bereit und in der Lage, an allen erforderlichen Bewertungen und Verfahren in diesem Studienprotokoll teilzunehmen, einschließlich der intravenösen Verabreichung des Prüfpräparats und der Zulassung, wenn erforderlich, für mindestens 24 Stunden während der Verabreichung des Prüfpräparats.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten, bei denen ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) oder ein Immunzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) mit CAR-T-Zelltherapie gemäß den ASTCT-Kriterien Grad 3 oder höher auftrat.
2. Patienten mit anhaltendem CRS oder ICANS.
3. Patienten, bei denen aufgrund einer CAR-T-Zelltherapie eine hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) auftrat.
4. Vorherige allogene Stammzelltransplantation innerhalb von 6 Monaten. Der Patient sollte keine aktive Graft-versus-Host-Krankheit (GVH) haben oder immunsuppressive Medikamente einnehmen.
5. Vorherige Behandlung mit PD-(L)1-, TIM-3- oder LAG-3-Blockierungstherapie.

6. Alle aktiven, gleichzeitig auftretenden, erheblichen Erkrankungen (andere zugrunde liegende Lymphome) oder klinisch bedeutsame Befunde, einschließlich psychiatrischer und Verhaltensprobleme, Anamnese und/oder körperlicher Untersuchungsbefunde, die den Patienten von der Teilnahme an der Studie ausschließen würden, wie zum Beispiel:

   • aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert, ≤ 14 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
   • instabile Angina pectoris, symptomatische Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] II, III, IV;), Myokardinfarkt ≤6 Monate vor der ersten Studienmedikation, unkontrollierte Herzrhythmusstörungen, z. B. Vorhofflimmern/-flattern, zerebrovaskuläre Unfälle ≤6 Monate vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
   • Signifikante (wie vom Studienarzt definierte) Lungenerkrankung oder -störung, einschließlich interstitieller Lungenerkrankung oder interstitieller Lungenerkrankung in der Vorgeschichte oder aktiver, nichtinfektiöser Pneumonitis.
   • Schwere Autoimmunerkrankung mit Anzeichen einer erheblichen Organschädigung durch Autoimmunerkrankung gemäß Definition des Studienarztes.
   • jede schwere oder unkontrollierte andere Krankheit oder Erkrankung, die das mit der Studienteilnahme verbundene Risiko erhöhen könnte.
   • Anamnese einer Myokarditis, wie von einem Kardiologen definiert, die immunsuppressive Therapien benötigt.
   • Klinisch signifikante Flüssigkeitsansammlung im dritten Raum (d. h. Aszites, der eine Drainage erfordert, oder Pleuraerguss, der entweder eine Drainage erfordert oder mit Kurzatmigkeit einhergeht) und nicht mit einem zugrunde liegenden Lymphom in Zusammenhang steht.
7. Impfung mit abgeschwächten Lebendimpfstoffen innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation.
8. Patienten, die zu irgendeinem Zeitpunkt während des Screenings eine COVID-19 (SARS-CoV2)-Infektion entwickeln, sollten nicht aufgenommen werden, bis eine negative PCR bestätigt wurde und alle klinischen Symptome (sofern zutreffend) abgeklungen sind.
9. Einnahme systemischer immunsuppressiver Medikamente (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Antitumor-Nekrosefaktor-Mittel). Die Verwendung inhalativer Kortikosteroide ist zulässig.

10. Kortikosteroide ≥ 10 mg Prednison innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.

    Anmerkungen:

    1. Eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie in Dosen von > 10 mg/Tag Prednison oder einem Äquivalent bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz und in Abwesenheit einer aktiven Autoimmunerkrankung ist zulässig.
    2. Teilnehmer mit einer Erkrankung (z. B. Asthma oder COPD), die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren, inhalativen Steroiden oder lokalen Steroidinjektionen erfordert, können teilnehmen.
    3. Teilnehmen können Teilnehmer, die topische, okulare, intraartikuläre oder intranasale Steroide (mit minimaler systemischer Absorption) verwenden.
    4. Kurzzeitige Kortikosteroide zur Prophylaxe (z. B. Kontrastmittelallergie) oder eine studienbehandlungsbezogene Standardprämedikation sind zulässig.

11. Hat eine bekannte aktive HBV- oder HCV-Infektion oder das Risiko einer Reaktivierung von HBV oder HCV, definiert wie folgt (zur Feststellung der Eignung müssen Tests durchgeführt werden):

    - Eine aktive HBV-Infektion wird durch positive HBsAg- und positive Gesamt-Anti-HBc-Ergebnisse definiert.

    Hinweis: Wenn HBsAg negativ UND HBcAb und/oder HBsAb positiv ist, sollte HBV-DNA gemessen werden. Wenn die HBV-DNA negativ ist, könnte dieser Teilnehmer unter strenger Überwachung der HBV-Aktivitäten aufgenommen werden.

    - Aktives HCV ist definiert als ein positives HCV-Antikörperergebnis und quantitative HCV-RNA-Ergebnisse, die über den unteren Nachweisgrenzen des Tests liegen.

    Hinweis: Teilnehmer, die positiv auf HCV-Antikörper reagieren, sind teilnahmeberechtigt, wenn sie negativ auf HCV-RNA sind. Teilnehmer, die eine endgültige Behandlung gegen HCV erhalten haben, sind zugelassen, wenn HCV-RNA nicht nachweisbar ist.

12. Patienten mit vorheriger Organtransplantation
13. Stillen oder schwanger

14. Alle anderen bekanntermaßen aktiven bösartigen Erkrankungen, mit Ausnahme von

    • Zervixkarzinom im Stadium 1B oder weniger
    • Nicht-invasives Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut
    • Nicht-invasiver, oberflächlicher Blasenkrebs
    • Prostatakrebs mit einem aktuellen PSA-Wert < 0,1 ng/ml
    • Jeder heilbare oder lokalisierte Krebs mit einer CR von > 2 Jahren Dauer.
15. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil der Studienmedikamentenformulierung Retifanlimab, INCAGN02385 oder INCAGN02390 (einschließlich Hilfs- und Zusatzstoffe). Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen einen anderen monoklonalen Antikörper, die mit Standardmaßnahmen wie Antihistaminika und/oder Kortikosteroiden nicht kontrolliert werden kann, werden ebenfalls ausgeschlossen.