Bloqueo de puntos de control PD-1, LAG-3 y TIM-3 en DLBCL

Criterios de inclusión:

1. Pacientes que hayan recibido terapia de células T con CAR dentro de los 120 días según las indicaciones aprobadas por la Agencia de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (USFDA) para

   • Linfoma difuso de células B grandes (DLBCL),
   • Linfoma mediastínico primario de células B grandes (PMBCL),
   • Linfoma de células B de alto grado,
   • DLBCL derivado de un linfoma indolente.
   • Linfoma Folicular Grado 3B.

   ¿Quién recibió un producto de terapia de células T con CAR dirigido a CD19 de cualquiera de los siguientes?

   • Axicabtagén Ciloleucel (Axi-cel)
   • Tisagenlecleucel (Tisa-cel)
   • Lisocabtagén Ciloleucel (Liso-cel)
2. Pacientes con enfermedad persistente o refractaria con una puntuación de Deauville de 4 o 5 según los criterios de Lugano o recaída temprana dentro de los 90 días posteriores a la terapia con células T con CAR.

3. Función adecuada de los órganos como se define a continuación, a menos que se atribuya a la afectación de una enfermedad.

   1. función hepática (bilirrubina < 2 mg/dL, AST y/o ALT <3 x LSN)
   2. función renal (crcl > 30 ml/min usando Cockroft-Gault, según el peso real).
   3. RAN ≥ 1.000/μL, Hgb > 8, Recuento de plaquetas ≥ 50.000/μL. Se permiten transfusiones. Se permite el apoyo al factor de crecimiento.
   4. TnT o TnI < 2 × LSN institucional. Se permitirá a los participantes con niveles de TnT o TnI entre> 1 a 2 × LSN si los niveles repetidos dentro de las 24 horas son ≤ 1 × LSN.
4. Se pueden incluir pacientes con VIH si reciben una terapia antirretroviral adecuada, un recuento de células T CD4+ ≥ 300 células/μl y no tienen una carga viral detectable.
5. Edad ≥ 18 años.
6. Estado de desempeño del Grupo Cooperativo del Este (ECOG) de 0 a 2.
7. Se requiere una prueba de embarazo en orina negativa dentro de 1 semana para todas las mujeres en edad fértil antes de inscribirse en este ensayo.
8. Para mujeres en edad fértil: uso de un método anticonceptivo altamente eficaz durante al menos 1 mes antes de la selección y acuerdo para utilizar dicho método durante la participación en el estudio y durante 6 meses adicionales después de la infusión del fármaco del estudio.
9. Para hombres en edad fértil: uso de condones u otros métodos para garantizar una anticoncepción eficaz con la pareja.
10. Dispuesto y capaz de participar en todas las evaluaciones y procedimientos requeridos en este protocolo de estudio, incluida la administración intravenosa del producto en investigación y la admisión, cuando sea necesario, durante al menos 24 horas durante la administración del producto en investigación.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes que experimentaron síndrome de liberación de citocinas (CRS) de grado 3 o superior o síndrome de neurotoxicidad asociada a células inmunitarias (ICANS) con terapia de células T con CAR según los criterios de ASTCT.
2. Pacientes con RSC o ICANS en curso.
3. Pacientes que experimentaron linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH) debido a la terapia con células T con CAR.
4. Alotrasplante previo de células madre dentro de los 6 meses. El paciente no debe tener ninguna enfermedad de injerto contra huésped (GVH) activa o debe estar tomando agentes inmunosupresores.
5. Tratamiento previo con terapia bloqueadora de PD-(L)1, TIM-3 o LAG-3.

6. Cualquier enfermedad activa, concurrente y significativa (otro linfoma subyacente) o hallazgos clínicamente significativos, incluidos problemas psiquiátricos y de conducta, antecedentes médicos y/o hallazgos del examen físico que impedirían al paciente participar en el estudio, tales como:

   • infección activa que requiere terapia sistémica ≤14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio
   • angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (New York Heart Association [NYHA] II, III, IV;), infarto de miocardio ≤6 meses antes del primer fármaco del estudio, arritmia cardíaca no controlada, por ejemplo, fibrilación/aleteo auricular, accidentes cerebrovasculares ≤6 meses antes de la primera dosis del fármaco del estudio
   • Enfermedad o trastorno pulmonar significativo (según lo definido por el médico del estudio), incluida la enfermedad pulmonar intersticial o antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, o neumonitis activa no infecciosa.
   • Trastorno autoinmune grave con evidencia de daño orgánico significativo debido al trastorno autoinmune según lo definido por el médico del estudio.
   • cualquier otra enfermedad o afección grave o no controlada que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio.
   • Antecedentes de miocarditis según la definición de un cardiólogo que requieran terapias inmunosupresoras.
   • Acumulación de líquido en el tercer espacio clínicamente significativa (es decir, ascitis que requiere drenaje o derrame pleural que requiere drenaje o está asociado con dificultad para respirar) y no está relacionada con un linfoma subyacente.
7. Vacunación con vacunas vivas atenuadas dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio.
8. Los pacientes que desarrollen una infección por COVID-19 (SARS-CoV2) en cualquier momento durante la evaluación no deben inscribirse hasta que se confirme una PCR negativa y se hayan resuelto todos los síntomas clínicos (según corresponda).
9. Recibir medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes antifactor de necrosis tumoral). Se permite el uso de corticosteroides inhalados.

10. Corticosteroides ≥ 10 mg de prednisona dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

    Notas:

    1. Se permite la terapia de reemplazo fisiológico con corticosteroides en dosis> 10 mg/día de prednisona o equivalente para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria y en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
    2. Pueden participar participantes con una afección (p. ej., asma o EPOC) que requiera el uso intermitente de broncodilatadores, esteroides inhalados o inyecciones locales de esteroides.
    3. Pueden participar participantes que utilicen esteroides tópicos, oculares, intraarticulares o intranasales (con absorción sistémica mínima).
    4. Se permiten ciclos breves de corticosteroides para profilaxis (p. ej., alergia a tintes de contraste) o premedicación estándar relacionada con el tratamiento del estudio.

11. Tiene infección activa conocida por VHB o VHC, o riesgo de reactivación de VHB o VHC, definida de la siguiente manera (se deben realizar pruebas para determinar la elegibilidad):

    - La infección activa por VHB se define por HBsAg positivo y resultados positivos de anti-HBc total.

    Nota: Cuando el HBsAg es negativo Y el HBcAb y/o HBsAb es positivo, se debe medir el ADN del VHB. Cuando el ADN del VHB es negativo, este participante podría inscribirse con un seguimiento estrecho de las actividades del VHB.

    - El VHC activo se define como un resultado positivo de anticuerpos contra el VHC y resultados cuantitativos de ARN-VHC superiores a los límites inferiores de detección del ensayo.

    Nota: Los participantes con resultados positivos para anticuerpos contra el VHC serán elegibles si tienen resultados negativos para ARN-VHC. Se permiten participantes que hayan recibido tratamiento definitivo para el VHC si el ARN del VHC es indetectable.

12. Pacientes con trasplante previo de órgano sólido
13. Lactancia o embarazo

14. Cualquier otra neoplasia maligna que se sepa que está activa, con excepción de

    • Carcinoma cervical en estadio 1B o menos
    • Carcinoma de piel de células basales o de células escamosas no invasivo
    • Cáncer de vejiga superficial no invasivo
    • Cáncer de próstata con un nivel actual de PSA <0,1 ng/ml
    • Cualquier cáncer curable o localizado con una RC de > 2 años de duración.
15. Alergia o hipersensibilidad conocida a cualquier componente de la formulación del fármaco del estudio retifanlimab, INCAGN02385 o INCAGN02390 (incluidos excipientes y aditivos). También se excluirán los pacientes con hipersensibilidad conocida a otro anticuerpo monoclonal que no pueda controlarse con medidas estándar como antihistamínicos y/o corticosteroides.