PD-1, LAG-3 és TIM-3 ellenőrzőpont blokád a DLBCL-ben

Bevételi kritériumok:

1. Azok a betegek, akik 120 napon belül CAR T-sejtes terápiában részesültek az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügynöksége (USFDA) által jóváhagyott javallatok szerint

   • Diffúz nagy B-sejtes limfóma (DLBCL),
   • Elsődleges mediastinalis nagy B-sejtes limfóma (PMBCL),
   • Magas fokú B-sejtes limfóma,
   • indolens limfómából származó DLBCL.
   • Follikuláris limfóma 3B fokozat.

   Aki kapott CD19-re irányított CAR T-sejt terápiás terméket az alábbiak közül bármelyikből

   • Axicabtagene Ciloleucel (Axi-cel)
   • Tisagenlecleucel (Tisa-cel)
   • Lisocabtagene Ciloleucel (Liso-cel)
2. Perzisztáló vagy refrakter betegségben szenvedő betegek, akiknek Deauville-pontszáma 4 vagy 5 a Luganói kritériumok szerint, vagy a CAR T-sejt-terápia után 90 napon belül korai visszaesésben szenvednek.

3. Megfelelő szervműködés az alábbiakban meghatározottak szerint, kivéve, ha a betegség érintettségének tulajdonítható.

   1. májfunkció (bilirubin < 2 mg/dl, AST és/vagy ALT <3 x ULN)
   2. vesefunkció (crcl > 30 ml/perc Cockroft-Gault használatával, a tényleges súly alapján).
   3. ANC ≥ 1000/µL, Hgb > 8, Thrombocytaszám ≥ 50 000/µL. Transzfúzió megengedett. Növekedési faktor támogatás megengedett.
   4. TnT vagy TnI < 2 × intézményi ULN. Azok a résztvevők, akiknek TnT vagy TnI szintje > 1 és 2 × ULN között van, akkor engedélyezettek, ha az ismétlődő szintek 24 órán belül ≤ 1 × ULN.
4. HIV-fertőzött betegek is bevonhatók, ha megfelelő antiretrovirális terápiában részesülnek, a CD4+ T-sejtszám ≥ 300 sejt/µl, és nincs kimutatható vírusterhelés.
5. Életkor ≥ 18 év.
6. Keleti Szövetkezeti Csoport teljesítménye (ECOG) 0 és 2 között.
7. Negatív vizelet terhességi tesztet kell végezni 1 héten belül minden fogamzóképes nő esetében, mielőtt részt vesznek ebben a vizsgálatban.
8. Reproduktív képességű nőstények esetében: rendkívül hatékony fogamzásgátlás alkalmazása legalább 1 hónapig a szűrés előtt, és beleegyezés az ilyen módszer alkalmazásába a vizsgálatban való részvétel során, valamint további 6 hónapig a vizsgálati gyógyszer infúziója után.
9. Reproduktív képességű férfiak esetében: óvszer vagy más módszer használata a hatékony fogamzásgátlás biztosítására partnerrel.
10. Hajlandó és képes részt venni a jelen vizsgálati protokollban szereplő összes szükséges értékelésben és eljárásban, beleértve a vizsgálati készítmény intravénás beadását, és szükség esetén legalább 24 órára a vizsgálati készítmény beadása alatt.

Kizárási kritériumok:

1. Olyan betegek, akiknél az ASTCT kritériumai szerint CAR T-sejtes terápia során 3. vagy magasabb fokozatú citokinfelszabadulási szindrómát (CRS) vagy immunsejt-asszociált neurotoxicitási szindrómát (ICANS) tapasztaltak.
2. Folyamatos CRS-ben vagy ICANS-ben szenvedő betegek.
3. Betegek, akiknél a CAR T-sejt terápia következtében hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) fordult elő.
4. Korábbi allogén őssejt-transzplantáció 6 hónapon belül. A betegnek nem lehet aktív graft vs. host betegsége (GVH), vagy immunszuppresszív szereket kell szednie.
5. Előzetes kezelés PD-(L)1, TIM-3 vagy LAG-3 blokkoló terápiával.

6. Bármely aktív, egyidejű, jelentős betegség vagy betegség (egyéb mögöttes limfóma) vagy klinikailag jelentős lelet, beleértve a pszichiátriai és viselkedési problémákat, a kórelőzményt és/vagy a fizikális vizsgálat leleteit, amelyek kizárják a pácienst a vizsgálatban való részvételből, például:

   • szisztémás terápiát igénylő aktív fertőzés ≤14 nappal a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt
   • instabil angina pectoris, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association [NYHA] II, III, IV;), szívizominfarktus ≤6 hónappal az első vizsgált gyógyszer bevétele előtt, kontrollálatlan szívritmuszavar, pl. pitvarfibrilláció/pitvarlebegés, agyi érkatasztrófák ≤6 hónap a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt
   • Jelentős (a vizsgálatot végző orvos által meghatározott) tüdőbetegség vagy rendellenesség, beleértve az intersticiális tüdőbetegséget vagy az anamnézisben szereplő intersticiális tüdőbetegséget, vagy aktív, nem fertőző tüdőgyulladást.
   • Súlyos autoimmun rendellenesség, autoimmun rendellenességből eredő jelentős szervi károsodás bizonyítékával, a vizsgálati orvos által meghatározottak szerint.
   • bármely súlyos vagy kontrollálatlan egyéb betegség vagy állapot, amely növelheti a vizsgálatban való részvétellel kapcsolatos kockázatot.
   • Az anamnézisben szereplő szívizomgyulladás immunszuppresszív terápiát igénylő kardiológus által meghatározottak szerint.
   • Klinikailag jelentős harmadik térbeli folyadék felhalmozódás (azaz elvezetést igénylő ascites vagy pleurális folyadékgyülem, amely vagy elvezetést igényel, vagy légszomjhoz kapcsolódik), és nincs összefüggésben a mögöttes limfómával.
7. Vakcinázás élő, legyengített vakcinákkal a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 28 napon belül.
8. Azokat a betegeket, akiknél a szűrés során bármikor kifejlődik a COVID-19 (SARS-CoV2) fertőzés, nem szabad beiratkozni mindaddig, amíg a negatív PCR-t meg nem erősítik, és minden klinikai tünet (adott esetben) meg nem szűnik.
9. Szisztémás immunszuppresszív gyógyszerek (beleértve, de nem kizárólagosan, ciklofoszfamidot, azatioprint, metotrexátot, talidomidot és tumor-nekrózis faktor elleni szereket) kapnak. Az inhalációs kortikoszteroidok használata megengedett.

10. Kortikoszteroidok ≥ 10 mg prednizon a vizsgálati gyógyszer első adagját követő 7 napon belül.

    Megjegyzések:

    1. A fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia 10 mg/nap-nál nagyobb prednizon vagy azzal egyenértékű dózisban megengedett mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség és aktív autoimmun betegség hiányában.
    2. Azok a résztvevők, akiknek olyan állapotuk van (pl. asztma vagy COPD), amely hörgőtágítók, inhalációs szteroidok vagy helyi szteroid injekciók időszakos alkalmazását igényli.
    3. Helyi, okuláris, intraartikuláris vagy intranazális szteroidokat használó (minimális szisztémás felszívódású) résztvevők részt vehetnek.
    4. A profilaxis (például kontrasztfesték allergia) vagy a vizsgálati kezeléssel kapcsolatos standard premedikáció rövid kortikoszteroid-kúrák megengedettek.

11. Ismert aktív HBV vagy HCV fertőzése van, vagy fennáll a HBV vagy HCV reaktiválódásának veszélye, az alábbiak szerint (vizsgálatot kell végezni a jogosultság megállapításához):

    - Az aktív HBV fertőzést a pozitív HBsAg és a pozitív teljes anti-HBc eredmények határozzák meg.

    Megjegyzés: Ha a HBsAg negatív ÉS a HBcAb és/vagy a HBsAb pozitív, a HBV-DNS-t meg kell mérni. Ha a HBV-DNS negatív, ezt a résztvevőt be lehet vonni a HBV aktivitásának szoros monitorozása mellett.

    - Aktív HCV: pozitív HCV antitest eredmény, és a kvantitatív HCV-RNS eredmény meghaladja a vizsgálat alsó kimutatási határait.

    Megjegyzés: A HCV antitestre pozitív résztvevők akkor jogosultak, ha negatívak HCV-RNS-re. Azok a résztvevők, akiknél végleges HCV-kezelést kaptak, engedélyezettek, ha a HCV RNS nem mutatható ki.

12. Korábban szilárd szervátültetésen átesett betegek
13. Szoptató vagy terhes

14. Bármilyen más ismerten aktív rosszindulatú daganat, kivéve:

    • 1B vagy annál alacsonyabb stádiumú méhnyakrák
    • Nem invazív bazális sejtes vagy laphámsejtes bőrkarcinóma
    • Nem invazív, felületes hólyagrák
    • Prosztatarák, amelynek jelenlegi PSA szintje < 0,1 ng/ml
    • Bármilyen gyógyítható vagy lokalizált rák, amelynek CR-je 2 évnél hosszabb.
15. Ismert allergia vagy túlérzékenység a retifanlimab, az INCAGN02385 vagy az INCAGN02390 vizsgálati gyógyszerkészítmény bármely összetevőjére (beleértve a segédanyagokat és adalékanyagokat). Kizárásra kerülnek azok a betegek, akik ismerten túlérzékenyek egy másik monoklonális antitesttel szemben, amelyek nem szabályozhatók szokásos intézkedésekkel, például antihisztaminokkal és/vagy kortikoszteroidokkal.