Bloqueio de pontos de verificação PD-1, LAG-3 e TIM-3 em DLBCL

Critério de inclusão:

1. Pacientes que receberam terapia com células T CAR dentro de 120 dias, de acordo com as indicações aprovadas pela Agência de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos (USFDA) para

   • Linfoma difuso de grandes células B (DLBCL),
   • Linfoma primário de grandes células B do mediastino (PMBCL),
   • Linfoma de células B de alto grau,
   • DLBCL decorrente de linfoma indolente.
   • Linfoma Folicular Grau 3B.

   Quem recebeu um produto de terapia com células T CAR dirigido a CD19 de qualquer um dos seguintes

   • Axicabtagene Ciloleucel (Axi-cel)
   • Tisagenlecleucel (Tisa-cel)
   • Lisocabtagene Ciloleucel (Liso-cel)
2. Pacientes com doença persistente ou refratária com pontuação de Deauville de 4 ou 5 de acordo com os critérios de Lugano ou recidiva precoce dentro de 90 dias após a terapia com células T CAR.

3. Função orgânica adequada conforme definido abaixo, a menos que seja atribuída ao envolvimento da doença.

   1. função hepática (bilirrubina < 2mg/dL, AST e/ou ALT <3 x LSN)
   2. função renal (crcl > 30ml/min usando Cockroft-Gault, com base no peso real).
   3. CAN ≥ 1.000/µL, Hgb > 8, Contagem de Plaquetas ≥ 50.000/µL. Transfusões permitidas. Suporte ao fator de crescimento permitido.
   4. TnT ou TnI < 2 × LSN institucional. Participantes com níveis de TnT ou TnI entre > 1 a 2 × ULN serão permitidos se os níveis de repetição dentro de 24 horas forem ≤ 1 × ULN.
4. Pacientes com HIV podem ser incluídos se estiverem em terapia antirretroviral apropriada, contagens de células T CD4+ ≥ 300 células/µL e sem carga viral detectável.
5. Idade ≥ 18 anos.
6. Status de desempenho do Eastern Cooperative Group (ECOG) de 0 a 2.
7. Um teste de gravidez de urina negativo é necessário dentro de 1 semana para todas as mulheres com potencial para engravidar antes de se inscrever neste estudo.
8. Para mulheres com potencial reprodutivo: uso de contracepção altamente eficaz por pelo menos 1 mês antes da triagem e concordância em usar tal método durante a participação no estudo e por mais 6 meses após a infusão do medicamento do estudo.
9. Para homens com potencial reprodutivo: uso de preservativos ou outros métodos para garantir uma contracepção eficaz com o parceiro.
10. Disposto e capaz de participar de todas as avaliações e procedimentos exigidos neste protocolo de estudo, incluindo receber administração intravenosa do produto sob investigação e ser admitido, quando necessário, por pelo menos 24 horas durante a administração do produto sob investigação.

Critério de exclusão:

1. Pacientes que apresentaram síndrome de liberação de citocinas (SRC) de grau 3 ou superior ou síndrome de neurotoxicidade associada a células imunológicas (ICANS) com terapia com células T CAR de acordo com os critérios ASTCT.
2. Pacientes com SRC ou ICANS em curso.
3. Pacientes que apresentaram linfo-histiocitose hemofagocítica (LHH) devido à terapia com células T CAR.
4. Transplante alogênico prévio de células-tronco dentro de 6 meses. O paciente não deve ter nenhuma doença do enxerto versus hospedeiro (GVH) ativa ou deve estar em uso de agentes imunossupressores.
5. Tratamento prévio com terapia bloqueadora PD-(L)1, TIM-3 ou LAG-3.

6. Qualquer doença ou enfermidade ativa, concomitante e significativa (outro linfoma subjacente) ou achados clinicamente significativos, incluindo problemas psiquiátricos e comportamentais, histórico médico e/ou achados de exame físico que impediriam o paciente de participar do estudo, tais como:

   • infecção ativa que requer terapia sistêmica ≤14 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo
   • angina de peito instável, insuficiência cardíaca congestiva sintomática (New York Heart Association [NYHA] II, III, IV;), infarto do miocárdio ≤6 meses antes do primeiro medicamento do estudo, arritmia cardíaca não controlada, por exemplo, fibrilação/flutter atrial, acidentes cerebrovasculares ≤6 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo
   • Doença ou distúrbio pulmonar significativo (conforme definido pelo médico do estudo), incluindo doença pulmonar intersticial ou história de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa.
   • Distúrbio autoimune grave com evidência de danos significativos aos órgãos devido a distúrbio autoimune, conforme definido pelo médico do estudo.
   • qualquer outra doença ou condição grave ou não controlada que possa aumentar o risco associado à participação no estudo.
   • História de miocardite definida por um cardiologista que necessita de terapias imunossupressoras.
   • Acúmulo de líquido no terceiro espaço clinicamente significativo (ou seja, ascite que requer drenagem ou derrame pleural que requer drenagem ou está associado à falta de ar) e não relacionado ao linfoma subjacente.
7. Vacinação com vacinas vivas atenuadas nos 28 dias anteriores à primeira dose da medicação do estudo.
8. Os pacientes que desenvolverem infecção por COVID-19 (SARS-CoV2) em qualquer momento durante a triagem não devem ser inscritos até que um PCR negativo seja confirmado e todos os sintomas clínicos (conforme aplicável) tenham sido resolvidos.
9. Receber medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, mas não se limitando a, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes antifator de necrose tumoral). O uso de corticosteróides inalados é permitido.

10. Corticosteróides ≥ 10 mg de prednisona dentro de 7 dias após a primeira dose do medicamento em estudo.

    Notas:

    1. É permitida terapia de reposição fisiológica de corticosteroides em doses > 10 mg/dia de prednisona ou equivalente para insuficiência adrenal ou hipofisária e na ausência de doença autoimune ativa.
    2. Participantes com uma condição (por exemplo, asma ou DPOC) que requer uso intermitente de broncodilatadores, esteróides inalados ou injeções locais de esteróides podem participar.
    3. Participantes em uso de esteróides tópicos, oculares, intra-articulares ou intranasais (com absorção sistêmica mínima) podem participar.
    4. São permitidos cursos breves de corticosteroides para profilaxia (por exemplo, alergia a corantes de contraste) ou pré-medicação padrão relacionada ao tratamento do estudo.

11. Tem infecção ativa conhecida por HBV ou HCV, ou risco de reativação de HBV ou HCV, definido a seguir (o teste deve ser realizado para determinar a elegibilidade):

    - A infecção ativa por HBV é definida por HBsAg positivo e resultados positivos de anti-HBc total.

    Nota: Quando o HBsAg é negativo E o HBcAb e/ou HBsAb é positivo, o HBV-DNA deve ser medido. Quando o HBV-DNA é negativo, este participante pode ser inscrito com monitoramento rigoroso das atividades do HBV.

    - HCV ativo é definido como um resultado positivo de anticorpo contra HCV e resultados quantitativos de HCV-RNA superiores aos limites inferiores de detecção do ensaio.

    Nota: Os participantes positivos para anticorpos HCV serão elegíveis se forem negativos para HCV-RNA. Os participantes que fizeram tratamento definitivo para o HCV são permitidos se o RNA do HCV for indetectável.

12. Pacientes com transplante prévio de órgão sólido
13. Amamentando ou grávida

14. Qualquer outra doença maligna conhecida por estar ativa, com exceção de

    • Carcinoma cervical de estágio 1B ou menos
    • Carcinoma basocelular ou espinocelular não invasivo
    • Câncer de bexiga superficial e não invasivo
    • Câncer de próstata com nível atual de PSA < 0,1 ng/mL
    • Qualquer câncer curável ou localizado com RC de duração> 2 anos.
15. Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da formulação do medicamento em estudo retifanlimabe, INCAGN02385 ou INCAGN02390 (incluindo excipientes e aditivos). Pacientes com hipersensibilidade conhecida a outro anticorpo monoclonal que não pode ser controlado com medidas padrão, como anti-histamínicos e/ou corticosteróides, também serão excluídos.