CVL237 APDS/PASLI 用タブレット

包含基準:

• 18～75歳の男性および女性患者（境界値を含む）。
• 再発性の耳、副鼻腔、または肺感染症（免疫活性のある人では予想よりも頻繁）の病歴を含む、APDSと一致する臨床表現型を持つ患者、および1型APDS関連遺伝子PI3K変異（例：E1021K、N334K）を有することが知られている患者、E525K、およびC416R）または2型APDS関連変異。
• パート I および II では、患者はリンパ節および/または節外リンパ球増殖、ならびに再発性耳-副鼻腔-肺感染症および/または臓器機能不全の病歴など、APDS/PASLI と一致する臨床所見および症状を有している必要があります (例：肺、肝臓）。 さらに、パート II では、患者は CT または MRI スキャンで少なくとも 1 つの測定可能なリンパ節病変を持っていなければなりません。
• スクリーニング中、バイタルサイン（収縮期血圧、拡張期血圧、脈拍数）は、少なくとも 3 分間の休息後の座位によって評価されました。 座った状態のバイタルサインは次の範囲内である必要があります。
• 収縮期血圧、90-139 mmHg
• 拡張期血圧、50～89 mm Hg
• 脈拍数、50-100 bpm。 10代の若者では最大110bpm
• 予想生存期間 3 か月以上。
• 妊娠中または授乳中の女性、またはベースラインで妊娠検査が陰性だった妊娠可能な女性。 6) 不妊症の男性および女性は、研究期間中および最後の投与後6か月以内に医学的に承認された避妊法の使用に同意しなければなりません。
• 研究に参加する前1か月以内に臨床試験に参加しなかった。
• (研究者によって決定された) 試験プロトコルに準拠することができます。
• この臨床試験にボランティアとして参加し、研究手順を理解し、インフォームドコンセントに直接署名できる方。

除外基準:

• 以下のような免疫抑制薬の以前または同時使用:

  1. 最初の投薬前の5半減期以内のmTOR阻害剤（シロリムス、ラパマイシン、エベロリムスなど）またはPI3kδ阻害剤（選択的または非選択的PI3K阻害剤）の使用。ただし、短期使用は許可され、合計5回を超えない。ただし、研究に登録する前の 1 か月以内に限ります。
  2. B 細胞除去剤を使用します（例: リツキシマブ）初回投与前の半減期が 5 以内。患者が以前に B 細胞除去剤による治療を受けたことがある場合、血液中の B リンパ球の絶対数は正常に戻る必要があります。
  3. -最初に治験薬を服用する前に、5半減期以内にベリムマブまたはシクロホスファミドを服用していた。
  4. -治験薬の最初の投与前の5半減期以内のシクロスポリンA、ナイスタチン、6-メルカプトプリン、アザチオプリン、またはメトトレキサートの使用。
  5. 最初の投与前の 2 週間、毎日 25 mg を超えるプレドニゾンまたは同等用量のグルココルチコイドを使用します。
  6. 研究開始時に効果が持続すると予想されるその他の免疫抑制薬。
• -既知のOATP1B1およびOATP1B3基質薬、CYP3A4/5基質薬、中間作用型および強力なCYP3A4/5阻害剤、CYP3A4/5強力な誘導剤による治療を受けており、治験治療を開始する前に治療を中止または別の薬剤に切り替えることができない場合。
• 現在使用されている薬剤は、アイソザイム CYP1A2 によって代謝され、治療指数が狭い（曝露反応によると、強力な阻害剤の使用による曝露レベルの増加を伴う薬剤は、安全性に関する重大な懸念（例：先端ねじれ心室頻拍）を引き起こす可能性があることが示されている）
• -肝疾患または慢性疾患の現病歴。ただし、肝肥大がAPDS、または既知の肝臓または胆道の異常（ギルバート症候群または無症候性胆石以外）に続発するものであると臨床医によって判断された場合を除く。
• 研究者は、患者が臨床検査結果 (血液検査、血液生化学検査、または尿検査) で臨床的に重大な異常を示していると判断しました。
• 肝疾患または肝損傷のある患者、臨床的に重大な異常な肝機能検査（アラニンアミノトランスフェラーゼおよびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼが正常の上限の2.5倍を超える）、腎損傷/腎臓疾患の病歴（例：腎外傷、糸球体腎炎、または腎損傷を1つだけ有する患者）腎臓）、または腎機能障害。血清クレアチニンレベルは>1.5 mg/dL（133 μmol/L）でした。 LVEF < 50%、フリデリシア補正 QT 間隔 (QTcF) ≧男性で 450 ミリ秒、女性で 470 ミリ秒。
• 被験者の臨床的異常または検査パラメータが包含基準または除外基準に具体的に記載されておらず、研究対象集団の参照範囲外である場合、研究者が同意し、その所見が感染を引き起こす可能性が低いと記録した場合にのみ、それらを研究に含めることができます。追加の危険因子を排除し、研究手順を妨げません。
• 研究後 6 か月以内の定期的なアルコール摂取歴は、週の平均摂取量が 14 単位を超えるものと定義されました。 1 単位はアルコール 8 グラムに相当します。ビールなら 0.5 パイント (約 240 ml)、ワインなら 1 グラス (125 ml)、スピリッツなら 1 グラス (25 ml) です。
• 薬物乱用の検査で陽性反応が出た。 合法的な医療目的で使用される薬物の検査（例: ベンゾジアゼピン、オピオイド鎮痛薬）は必ずしも研究への参加を除外するものではなく、主任研究者の裁量に委ねられます。
• -治験薬またはその成分（乳糖を含む）に対する過敏症の病歴、または研究者が研究への参加に不適当と判断した薬剤またはその他のアレルギー（乳タンパク質アレルギーを含む）の病歴。
• -スクリーニング時または治験薬の最初の投与前3か月以内のB型肝炎表面抗原（HBsAg）およびC型肝炎抗体検査結果が陽性である。 B型肝炎ウイルス（HBV）またはC型肝炎ウイルス（HCV）に感染した患者（B型肝炎表面抗原（HbsAg）および/またはB型肝炎コア抗体（HbcAb）陽性であり、HBV DNA > 500 IU/mLまたは > 2500コピーと定義される） mL; 陽性抗 HCV 抗体および HCV-RNA 定量 > 通常の検査単位の上限）。
• 制御されていない肺線維症、急性肺疾患、間質性肺炎症がある。
• 全身的な治療を必要とする活動性のウイルス、細菌、真菌、またはその他の感染症（活動性結核など）を患っている人（爪床真菌感染症を除く）。
• 初回投与前8週間以内に400ml以上の献血/失血。
• 免疫不全（後天性および先天性）の病歴、臓器移植、同種骨髄または造血幹細胞移植の病歴;活動性の自己免疫疾患または自己免疫疾患の病歴（自己免疫性腸炎や全身性エリテマトーデスなど）。
• 嚥下不能、慢性下痢、腸閉塞（機能性）など、薬物の投与と吸収に影響を及ぼす要因は数多くあります。
• 参加者は臨床試験に参加し、この研究で最初の治験薬を投与する前の次の期間に治験薬の投与を受けました: 30 日、5 半減期、または治験薬の生物学的効果の持続期間の 2 倍のいずれか古い方。
• 困難または重要な心血管疾患を患っている：心臓または大動脈の手術歴。心筋梗塞の病歴;スクリーニング期間の6か月前に制御不能な狭心症を患っていた、または現在抗狭心症薬を服用している。グレード III/IV のうっ血性心不全。臨床介入が必要な不整脈。研究者が研究への参加に適していないと判断したその他の心血管疾患。
• 生ワクチン（弱毒化生ワクチンを含む）は、治験薬の初回投与前の6週間以内、試験期間中、およびCVL237錠剤の最後の投与後7日以内に投与されました。
• 研究期間中に抗不整脈薬などのQT延長を引き起こす可能性のある薬剤の服用を中止できない患者。
• 患者は悪性腫瘍（リンパ腫以外）の病歴がある、または初回投与前3年以内に以前に診断された悪性腫瘍による残存疾患の証拠がある。
• その他の理由によりこの治験には不適当と判断された被験者。