CVL237-nettbrett for APDS/PASLI

Inklusjonskriterier:

• Mannlige og kvinnelige pasienter i alderen 18-75 år (inkludert grenseverdier);
• Pasienter med en klinisk fenotype forenlig med APDS, inkludert en historie med tilbakevendende øre-, bihule- eller lungeinfeksjoner (hyppigere enn forventet hos immunoaktive individer), og pasienter kjent for å ha type 1 APDS-relaterte gen-PI3K-mutasjoner (f.eks. E1021K, N334K , E525K og C416R) eller type 2 APDS-relaterte mutasjoner;
• I del I og II må pasienten ha lymfeknute- og/eller ekstranodal lymfocyttproliferasjon, i tillegg til kliniske funn og manifestasjoner i samsvar med APDS/PASLI, slik som en historie med tilbakevendende øre - bihule - lungeinfeksjoner og/eller organdysfunksjon ( for eksempel lunge, lever). I tillegg, i del II, må pasienter ha minst én målbar lymfeknutelesjon på en CT- eller MR-skanning.
• Under screening ble vitale tegn (systolisk blodtrykk, diastolisk blodtrykk og puls) vurdert ved sittestilling etter minst 3 minutters hvile. Sittende vitale tegn bør være innenfor følgende område:
• Systolisk blodtrykk, 90-139 mm Hg
• Diastolisk blodtrykk, 50-89 mm Hg
• pulsfrekvens, 50-100 bpm; Opptil 110 bpm hos tenåringer
• Forventet overlevelse ≥3 måneder;
• Gravide eller ammende kvinner eller fertile kvinner med negativ graviditetstest ved baseline; Menn og kvinner med 6) fertilitet må samtykke til bruk av medisinsk godkjente prevensjonsmetoder i løpet av studieperioden og innen 6 måneder etter siste dosering;
• Deltok ikke i noen kliniske studier innen 1 måned før de ble med i studien;
• i stand til å overholde testprotokollen (som bestemt av etterforskeren);
• Meld deg frivillig til å delta i denne kliniske studien, forstå studieprosedyren og være i stand til å signere det informerte samtykket personlig.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere eller samtidig bruk av immundempende legemidler, som:

  1. Bruk av mTOR-hemmere (f.eks. sirolimus, rapamycin, Everolimus) eller PI3kδ-hemmere (selektive eller ikke-selektive PI3K-hemmere) innen 5 halveringstider før førstegangsmedisinering, men tillat korttidsbruk, totalt ikke mer enn 5 dager, men kun innen 1 måned før påmelding til studiet.
  2. Bruk midler til utarming av B-celler (f.eks. Rituximab) innen 5 halveringstider før første administrasjon; Dersom pasienten tidligere har vært behandlet med B-celle-depleterende midler, må det absolutte B-lymfocytttallet i blodet normaliseres.
  3. hadde tatt Belimumab eller cyklofosfamid i løpet av 5 halveringstider før du tok studiemedisinen.
  4. Bruk av cyklosporin A, nystatin, 6-merkaptopurin, azatioprin eller metotreksat innen 5 halveringstider før første administrasjon av studiemedikamentet.
  5. Bruk mer enn 25 mg prednison eller en tilsvarende dose glukokortikoider daglig i 2 uker før første dose.
  6. Andre immunsuppressive legemidler hvis virkning forventes å forbli ved starten av studien.
• Behandles med kjente OATP1B1- og OATP1B3-substratmedisiner, CYP3A4/5-substratmedisiner, middels virkende og potente CYP3A4/5-hemmere, CYP3A4/5-potente induktorer, hvis behandlingen ikke kan avsluttes eller byttes til et annet legemiddel før oppstart av undersøkelsesbehandling;
• Legemidler som for tiden brukes som metaboliseres av isoenzymet CYP1A2 og har en smal terapeutisk indeks (eksponeringsresponser indikerer at legemidler som følger med å øke eksponeringsnivåene med bruk av kraftige hemmere, kan forårsake alvorlige sikkerhetsproblemer (f.eks. tip torsjon ventrikkeltakykardi))
• Nåværende historie med leversykdom eller kronisk sykdom, med mindre leverforstørrelse bestemmes av legen deres å være sekundær til APDS, eller kjente lever- eller galleveisavvik (annet enn Gilbert syndrom eller asymptomatiske gallesteiner)
• Etterforskeren fastslo at pasienten hadde klinisk signifikante abnormiteter i laboratorieresultater (blodrutine, blodbiokjemisk eller urinrutine)
• Pasienter med leversykdom eller leverskade, klinisk signifikante unormale leverfunksjonstester (alaninaminotransferase og aspartataminotransferase > 2,5 ganger øvre normalgrense), en historie med nyreskade/nyresykdom (f.eks. nyretraume, glomerulonefritt, eller har bare én nyre), eller nedsatt nyrefunksjon, serumkreatininnivået var >1,5 mg/dL (133 μmol/L). LVEF < 50 %, Fridericia korrigert QT-intervall (QTcF) ≥450 ms for menn og 470 ms for kvinner;
• Hvis et forsøkspersons kliniske abnormitet eller laboratorieparametere ikke er spesifikt oppført i inklusjons- eller eksklusjonskriteriene og er utenfor referanseområdet til den studerte populasjonen, kan de bare inkluderes i studien hvis etterforskeren er enig og registrerer at funnet er usannsynlig å introdusere. ytterligere risikofaktorer og vil ikke forstyrre studieprosedyren.
• Historien om regelmessig alkoholforbruk innen 6 måneder etter studien ble definert som et gjennomsnittlig ukentlig inntak på > 14 enheter. En enhet tilsvarer 8 gram alkohol: en halv halvliter (~240 ml) øl, 1 glass (125 ml) vin eller 1 glass (25 ml) brennevin.
• Skjerm positiv for rusmisbruk. Testing for legemidler som brukes til legitime medisinske formål (f.eks. benzodiazepiner, opioidanalgetika) utelukker ikke nødvendigvis studiedeltakelse og vil være etter hovedforskerens skjønn.
• En historie med følsomhet for ethvert undersøkelseslegemiddel eller dets komponenter (inkludert laktose) eller for en historie med legemiddel eller andre allergier (inkludert melkeproteinallergier) som etterforskeren anså som uegnet for deltakelse i studien.
• Positive hepatitt B-overflateantigen (HBsAg) og hepatitt C-antistoff-testresultater på tidspunktet for screening eller innen 3 måneder før førstegangsmottak av studiemedikamentet. Pasienter infisert med hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV) (definert som hepatitt B overflateantigen (HbsAg) og/eller hepatitt B kjerneantistoff (HbcAb) positivt og HBV DNA > 500 IE/ml eller > 2500 kopier/ mL; Positivt anti-HCV-antistoff og HCV-RNA kvantifisering > øvre grense for normal testenhet).
• Har ukontrollert lungefibrose, akutt lungesykdom, interstitiell lungebetennelse;
• Personer med aktive virus-, bakterie-, sopp- eller andre infeksjoner som krever systematisk behandling (f.eks. aktiv tuberkulose), unntatt soppinfeksjoner på negleseng;
• Bloddonasjon/blodtap ≥400 ml eller mer innen 8 uker før første dose;
• Historie med immunsvikt (ervervet og medfødt), historie med organtransplantasjon, allogen benmarg eller hematopoetisk stamcelletransplantasjon; Aktiv autoimmun sykdom eller historie med autoimmun sykdom (som autoimmun enteritt og systemisk lupus erythematosus);
• Det er mange faktorer som påvirker legemiddeladministrering og absorpsjon, slik som manglende evne til å svelge, kronisk diaré, tarmobstruksjon (funksjonell).
• Deltakerne deltok i en klinisk utprøving og mottok undersøkelsesmedisinen i løpet av følgende tidsperiode før administrering av det første undersøkelseslegemidlet i denne studien: 30 dager, 5 halveringstider eller to ganger varigheten av undersøkelsesmedisinens biologiske effekt, avhengig av hva som er eldre .
• Tilstede med vanskelig eller viktig kardiovaskulær sykdom: historie med hjerte- eller aortakirurgi; Anamnese med hjerteinfarkt; Hadde ukontrollerbar angina de 6 månedene før screeningsperioden, eller tar for øyeblikket anti-angina medisiner; Grad III/IV kongestiv hjertesvikt; Arytmier som krever klinisk intervensjon; Enhver annen kardiovaskulær sykdom som etterforskeren fastslår ikke er egnet for deltakelse i studien;
• Levende vaksiner (inkludert eventuelle svekkede levende vaksiner) ble administrert innen 6 uker før første administrasjon av utprøvingsmedisinen, i løpet av studieperioden og innen 7 dager etter siste administrasjon av CVL237 tabletter.
• Pasienter som ikke kan slutte å ta medisiner som kan forårsake QT-forlengelse, for eksempel antiarytmika, i løpet av studieperioden.
• Pasienten har en historie med malignitet (annet enn lymfom) eller tegn på gjenværende sykdom fra en tidligere diagnostisert malignitet innen 3 år før initial dosering;
• Emner som anses uegnet for denne rettssaken av andre grunner.