CVL237 Таблетки для APDS/PASLI

Критерии включения:

• Пациенты мужского и женского пола в возрасте 18-75 лет (включая граничные значения);
• Пациенты с клиническим фенотипом, соответствующим APDS, включая в анамнезе рецидивирующие инфекции уха, пазух или легких (чаще, чем ожидалось у иммуноактивных лиц), а также пациенты, у которых известны мутации гена PI3K, связанные с APDS 1 типа (например, E1021K, N334K). , E525K и C416R) или мутации, связанные с APDS 2 типа;
• В частях I и II у пациента должна быть пролиферация лимфатических узлов и/или экстранодальных лимфоцитов, а также клинические данные и проявления, соответствующие APDS/PASLI, такие как в анамнезе рецидивирующие инфекции уха, пазух и легких и/или органная дисфункция ( например, легкие, печень). Кроме того, в Части II у пациентов должно быть хотя бы одно измеримое поражение лимфатических узлов при КТ или МРТ.
• Во время скрининга жизненно важные показатели (систолическое артериальное давление, диастолическое артериальное давление и частота пульса) оценивались в положении сидя после не менее 3 минут отдыха. Жизненно важные показатели в положении сидя должны находиться в следующих пределах:
• Систолическое артериальное давление, 90-139 мм рт.ст.
• Диастолическое артериальное давление, 50-89 мм рт.ст.
• частота пульса 50-100 ударов в минуту; До 110 ударов в минуту у подростков
• Ожидаемая выживаемость ≥3 месяцев;
• Беременные или кормящие женщины или женщины фертильного возраста с отрицательным тестом на беременность на исходном уровне; Мужчины и женщины с 6) фертильностью должны дать согласие на использование одобренных с медицинской точки зрения методов контрацепции в течение периода исследования и в течение 6 месяцев после последней дозы;
• Не участвовал ни в каких клинических исследованиях в течение 1 месяца до присоединения к исследованию;
• Способен соблюдать протокол испытаний (по определению исследователя);
• Выразите добровольное участие в этом клиническом исследовании, поймите процедуру исследования и сможете лично подписать информированное согласие.

Критерий исключения:

• Предыдущее или одновременное применение иммунодепрессантов, таких как:

  1. Использование ингибиторов mTOR (например, сиролимуса, рапамицина, эверолимуса) или ингибиторов PI3kδ (селективных или неселективных ингибиторов PI3K) в течение 5 периодов полураспада до первоначального приема препарата, но допускается кратковременное применение, в общей сложности не более 5 раз. дней, но только в течение 1 месяца до включения в исследование.
  2. Используйте агенты, истощающие B-клетки (например, ритуксимаб) в течение 5 периодов полураспада до первоначального применения; Если пациент ранее лечился препаратами, истощающими В-клетки, абсолютное количество В-лимфоцитов в крови должно вернуться к норме.
  3. принимали Белимумаб или циклофосфамид в течение 5 периодов полураспада до первого приема исследуемого препарата.
  4. Использование циклоспорина А, нистатина, 6-меркаптопурина, азатиоприна или метотрексата в течение 5 периодов полураспада до первого введения исследуемого препарата.
  5. Используйте более 25 мг преднизолона или эквивалентную дозу глюкокортикоидов ежедневно в течение 2 недель до первой дозы.
  6. Другие иммунодепрессанты, действие которых, как ожидается, сохранится в начале исследования.
• При лечении известными препаратами-субстратами OATP1B1 и OATP1B3, препаратами-субстратами CYP3A4/5, мощными ингибиторами CYP3A4/5 промежуточного действия, мощными индукторами CYP3A4/5, если лечение невозможно прекратить или переключить на другой препарат до начала исследуемой терапии;
• Используемые в настоящее время препараты, которые метаболизируются изоферментом CYP1A2 и имеют узкий терапевтический индекс (реакция на воздействие указывает на то, что препараты, повышение уровня воздействия которых сопровождается применением мощных ингибиторов, могут вызывать серьезные проблемы с безопасностью (например, торсионная желудочковая тахикардия))
• Текущее заболевание печени или хроническое заболевание в анамнезе, если только врач не определил, что увеличение печени является вторичным по отношению к APDS, или известны патологии печени или желчевыводящих путей (кроме синдрома Жильбера или бессимптомных камней в желчном пузыре)
• Исследователь определил, что у пациента наблюдались клинически значимые отклонения в результатах лабораторных исследований (система анализа крови, биохимический анализ крови или анализ мочи).
• Пациенты с заболеванием печени или повреждением печени, клинически значимыми отклонениями показателей функции печени (аланинаминотрансфераза и аспартатаминотрансфераза> в 2,5 раза выше верхнего предела нормы), повреждением/заболеванием почек в анамнезе (например, травма почки, гломерулонефрит или наличие только одного почки) или нарушение функции почек. Уровень креатинина в сыворотке крови был >1,5 мг/дл (133 мкмоль/л). ФВ ЛЖ <50%, скорректированный по Фридерисии интервал QT (QTcF) ≥450 мс для мужчин и 470 мс для женщин;
• Если клинические отклонения или лабораторные параметры субъекта конкретно не указаны в критериях включения или исключения и находятся за пределами референтного диапазона исследуемой популяции, он может быть включен в исследование только в том случае, если исследователь согласен и записывает, что этот результат вряд ли будет иметь значение. дополнительные факторы риска и не будут мешать процедуре исследования.
• Регулярное употребление алкоголя в анамнезе в течение 6 месяцев после исследования определялось как среднее еженедельное употребление > 14 единиц. Одна единица эквивалентна 8 граммам алкоголя: полпинты (~240 мл) пива, 1 стакан (125 мл) вина или 1 стакан (25 мл) спиртных напитков.
• Положительный результат проверки на злоупотребление психоактивными веществами. Тестирование на наркотики, используемые в законных медицинских целях (например, бензодиазепины, опиоидные анальгетики) не обязательно исключает участие в исследовании и остается на усмотрение главного исследователя.
• Чувствительность к любому исследуемому лекарственному препарату или его компонентам (включая лактозу) в анамнезе или к аллергиям на лекарственные препараты или другие виды аллергии (включая аллергию на молочный белок), которые исследователь счел неподходящими для участия в исследовании.
• Положительные результаты теста на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) и антитела к гепатиту С на момент скрининга или в течение 3 месяцев до первого приема исследуемого препарата. Пациенты, инфицированные вирусом гепатита B (HBV) или вирусом гепатита C (HCV) (определяются как положительный результат на поверхностный антиген гепатита B (HbsAg) и/или ядро ​​антитела к вирусу гепатита B (HbcAb) и ДНК HBV > 500 МЕ/мл или > 2500 копий/ мл; Положительный результат на антитела к ВГС и количественное определение РНК ВГС > верхнего предела нормальной тестовой единицы).
• Имеют неконтролируемый легочный фиброз, острое заболевание легких, интерстициальное воспаление легких;
• Люди с активными вирусными, бактериальными, грибковыми или другими инфекциями, требующими систематического лечения (например, активный туберкулез), за исключением грибковых инфекций ногтевого ложа;
• Сдача крови/кровопотеря ≥400 мл или более в течение 8 недель до введения первой дозы;
• Иммунодефицит в анамнезе (приобретенный и врожденный), трансплантация органов, аллогенная трансплантация костного мозга или гемопоэтических стволовых клеток в анамнезе; Активное аутоиммунное заболевание или аутоиммунное заболевание в анамнезе (например, аутоиммунный энтерит и системная красная волчанка);
• Существует множество факторов, влияющих на введение и всасывание препарата, таких как невозможность глотания, хроническая диарея, кишечная непроходимость (функциональная).
• Участники участвовали в клиническом исследовании и получали исследуемый препарат в течение следующего периода времени до введения первого исследуемого препарата в этом исследовании: 30 дней, 5 периодов полураспада или удвоенная продолжительность биологического действия исследуемого препарата, в зависимости от того, что старше. .
• Наличие тяжелого или серьезного сердечно-сосудистого заболевания: операция на сердце или аорте в анамнезе; Инфаркт миокарда в анамнезе; у вас была неконтролируемая стенокардия в течение 6 месяцев до скринингового периода или в настоящее время вы принимаете противоангинальные препараты; Застойная сердечная недостаточность III/IV степени; Аритмии, требующие клинического вмешательства; Любое другое сердечно-сосудистое заболевание, которое, по мнению исследователя, не подходит для участия в исследовании;
• Живые вакцины (включая любые аттенуированные живые вакцины) вводились в течение 6 недель до первого введения исследуемого препарата, в течение периода исследования и в течение 7 дней после последнего введения таблеток CVL237.
• Пациенты, которые не могут прекратить прием лекарств, которые могут вызвать удлинение интервала QT, например антиаритмических препаратов, в течение периода исследования.
• У пациента в анамнезе имеются злокачественные новообразования (кроме лимфомы) или признаки остаточного заболевания от ранее диагностированного злокачественного новообразования в течение 3 лет до первоначального введения дозы;
• Субъекты, признанные непригодными для этого исследования по другим причинам.