CVL237-tabletit APDS/PASLI:lle

Sisällyttämiskriteerit:

• 18–75-vuotiaat mies- ja naispotilaat (mukaan lukien raja-arvot);
• Potilaat, joilla on APDS:n mukainen kliininen fenotyyppi, mukaan lukien toistuvat korva-, poskiontelo- tai keuhkoinfektiot (useammin kuin odotettiin immunoaktiivisilla henkilöillä), ja potilaat, joilla tiedetään olevan tyypin 1 APDS-geenin PI3K-mutaatioita (esim. E1021K, N334K). , E525K ja C416R) tai tyypin 2 APDS:ään liittyvät mutaatiot;
• Osassa I ja II potilaalla on oltava imusolmukkeiden ja/tai solmujen ulkopuolisten lymfosyyttien lisääntyminen sekä APDS/PASLI:n mukaisia ​​kliinisiä löydöksiä ja ilmenemismuotoja, kuten toistuvia korva-ontelo-keuhkoinfektioita ja/tai elinten toimintahäiriöitä ( esim. keuhkot, maksa). Lisäksi osassa II potilailla on oltava vähintään yksi mitattavissa oleva imusolmukeleesio TT- tai MRI-skannauksessa.
• Seulonnan aikana elintoiminnot (systolinen verenpaine, diastolinen verenpaine ja pulssi) arvioitiin istuma-asennon perusteella vähintään 3 minuutin levon jälkeen. Istuvien elintoimintojen tulee olla seuraavalla alueella:
• Systolinen verenpaine, 90-139 mmHg
• Diastolinen verenpaine, 50-89 mmHg
• pulssi, 50-100 bpm; Jopa 110 bpm teini-ikäisillä
• Odotettu elossaoloaika ≥3 kuukautta;
• Raskaana olevat tai imettävät naiset tai hedelmälliset naiset, joiden raskaustesti oli negatiivinen lähtötilanteessa; Miesten ja naisten, joilla on 6) hedelmällisyys, on suostuttava lääketieteellisesti hyväksyttyjen ehkäisymenetelmien käyttöön tutkimusjakson aikana ja 6 kuukauden kuluessa viimeisestä annoksesta;
• ei osallistunut mihinkään kliiniseen tutkimukseen kuukauden sisällä ennen tutkimukseen liittymistä;
• Pystyy noudattamaan testiprotokollaa (tutkijan määrittelemällä tavalla);
• Osallistu vapaaehtoisesti tähän kliiniseen tutkimukseen, ymmärrä tutkimusmenettelyn ja kyetä allekirjoittamaan tietoinen suostumus henkilökohtaisesti.

Poissulkemiskriteerit:

• Immunosuppressiivisten lääkkeiden aikaisempi tai samanaikainen käyttö, kuten:

  1. mTOR-estäjien (esim. sirolimuusi, rapamysiini, everolimuusi) tai PI3kδ-estäjien (selektiiviset tai ei-selektiiviset PI3K-estäjät) käyttö 5 puoliintumisajan sisällä ennen ensimmäistä lääkitystä, mutta salli lyhytaikainen käyttö, yhteensä enintään 5 päivää, mutta vain kuukauden sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
  2. Käytä B-soluja tuhoavia aineita (esim. rituksimabi) 5 puoliintumisajan sisällä ennen ensimmäistä antoa; Jos potilasta on aiemmin hoidettu B-soluja tuhoavilla aineilla, veren absoluuttisen B-lymfosyyttimäärän on palattava normaaliksi.
  3. oli ottanut belimumabia tai syklofosfamidia 5 puoliintumisajan sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä ottoa.
  4. Syklosporiini A:n, nystatiinin, 6-merkaptopuriinin, atsatiopriinin tai metotreksaatin käyttö 5 puoliintumisajan sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa.
  5. Käytä yli 25 mg prednisonia tai vastaavaa annosta glukokortikoideja päivittäin 2 viikon ajan ennen ensimmäistä annosta.
  6. Muut immunosuppressiiviset lääkkeet, joiden vaikutusten odotetaan säilyvän tutkimuksen alussa.
• olla hoidettu tunnetuilla OATP1B1- ja OATP1B3-substraattilääkkeillä, CYP3A4/5-substraattilääkkeillä, keskipitkävaikutteisilla ja voimakkailla CYP3A4/5-estäjillä, CYP3A4/5-indusoijilla, jos hoitoa ei voida lopettaa tai vaihtaa toiseen lääkkeeseen ennen tutkimushoidon aloittamista;
• Tällä hetkellä käytetyt lääkkeet, jotka metaboloituvat CYP1A2-isoentsyymin vaikutuksesta ja joilla on kapea terapeuttinen indeksi (altistusvasteet osoittavat, että lääkkeet, jotka lisäävät altistustasoaan voimakkaiden estäjien käytön yhteydessä, voivat aiheuttaa vakavia turvallisuusongelmia (esim. kärjen vääntökammiotakykardia))
• Nykyinen maksasairaus tai krooninen sairaus, ellei lääkäri ole määrittänyt maksan suurenemisen olevan toissijainen APDS:n tai tunnettujen maksan tai sappiteiden poikkeavuuksien vuoksi (muut kuin Gilbertin oireyhtymä tai oireettomia sappikiviä)
• Tutkija totesi, että potilaalla oli kliinisesti merkittäviä poikkeavuuksia laboratoriotuloksissa (verirutiini, veren biokemiallinen tai virtsarutiini)
• Potilaat, joilla on maksasairaus tai maksasairaus, kliinisesti merkittäviä poikkeavia maksan toimintakokeita (alaniiniaminotransferaasi ja aspartaattiaminotransferaasi > 2,5 kertaa normaalin yläraja), anamneesissa munuaisvaurio/munuaissairaus (esim. munuaisvaurio, munuaiskerästulehdus tai vain yksi munuainen) tai munuaisten vajaatoiminta, Seerumin kreatiniinitaso oli >1,5 mg/dl (133 μmol/L). LVEF < 50 %, Fridericia-korjattu QT-väli (QTcF) ≥450 ms miehillä ja 470 ms naisilla;
• Jos koehenkilön kliinistä poikkeavuutta tai laboratorioparametreja ei ole erikseen lueteltu mukaanotto- tai poissulkemiskriteereissä ja ne ovat tutkitun populaation vertailualueen ulkopuolella, ne voidaan sisällyttää tutkimukseen vain, jos tutkija hyväksyy ja kirjaa, että löydös ei todennäköisesti aiheuta muita riskitekijöitä, eivätkä ne häiritse tutkimusmenettelyä.
• Säännöllinen alkoholinkäyttö 6 kuukauden sisällä tutkimuksesta määriteltiin keskimääräiseksi viikoittaiseksi juomaksi > 14 yksikköä. Yksi yksikkö vastaa 8 grammaa alkoholia: puoli pinttiä (~240 ml) olutta, 1 lasi (125 ml) viiniä tai 1 lasi (25 ml) väkevää alkoholia.
• Näyttö positiivinen päihteiden väärinkäytölle. Laillisiin lääketieteellisiin tarkoituksiin käytettyjen lääkkeiden testaus (esim. bentsodiatsepiinit, opioidianalgeetit) ei välttämättä sulje pois tutkimukseen osallistumista, ja se on päätutkijan harkinnan varassa.
• Yliherkkyys jollekin tutkittavalle lääkkeelle tai sen aineosille (mukaan lukien laktoosi) tai aiemmin esiintynyt lääke- tai muita allergioita (mukaan lukien maitoproteiiniallergiat), joita tutkija ei katsonut soveltuvan osallistumaan tutkimukseen.
• Positiiviset hepatiitti B -pinta-antigeenin (HBsAg) ja hepatiitti C -vasta-ainetestin tulokset seulonnan aikana tai 3 kuukauden sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä saamista. Hepatiitti B -viruksella (HBV) tai hepatiitti C -viruksella (HCV) (määritelty hepatiitti B -pinta-antigeeniksi (HbsAg) ja/tai hepatiitti B -ydinvasta-aineeksi (HbcAb) positiivinen ja HBV-DNA > 500 IU/ml tai > 2500 kopiota/ Positiivinen anti-HCV-vasta-aine ja HCV-RNA:n kvantifiointi > normaalin testiyksikön yläraja).
• sinulla on hallitsematon keuhkofibroosi, akuutti keuhkosairaus, interstitiaalinen keuhkotulehdus;
• Ihmiset, joilla on aktiivisia virus-, bakteeri-, sieni- tai muita infektioita, jotka vaativat systemaattista hoitoa (esim. aktiivinen tuberkuloosi), ei kuitenkaan kynsipohjan sieni-infektioita;
• Verenluovutus/verenmenetys ≥400 ml tai enemmän 8 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta;
• Aiempi immuunipuutos (hankittu ja synnynnäinen), elinsiirto, allogeeninen luuydin tai hematopoieettinen kantasolusiirto; Aktiivinen autoimmuunisairaus tai aiempi autoimmuunisairaus (kuten autoimmuuninen enteriitti ja systeeminen lupus erythematosus);
• Lääkkeen antamiseen ja imeytymiseen vaikuttavat monet tekijät, kuten nielemiskyvyttömyys, krooninen ripuli, suolitukos (toiminnallinen).
• Osallistujat osallistuivat kliiniseen tutkimukseen ja saivat tutkimuslääkettä seuraavan ajanjakson aikana ennen ensimmäisen tutkimuslääkkeen antamista tässä tutkimuksessa: 30 päivää, 5 puoliintumisaikaa tai kaksinkertainen tutkimuslääkkeen biologisen vaikutuksen kesto sen mukaan kumpi on vanhempi .
• Vaikea tai tärkeä sydän- ja verisuonisairaus: aiempi sydän- tai aorttaleikkaus; Sydäninfarkti historia; hänellä oli hallitsematon angina pectoris 6 kuukauden aikana ennen seulontajaksoa tai hän käyttää parhaillaan angina pectoris -lääkitystä; Asteen III/IV sydämen vajaatoiminta; Rytmihäiriöt, jotka vaativat kliinistä toimenpiteitä; Mikä tahansa muu sydän- ja verisuonisairaus, jonka tutkija katsoo, että se ei sovellu tutkimukseen osallistumiseen;
• Eläviä rokotteita (mukaan lukien kaikki heikennetyt elävät rokotteet) annettiin 6 viikon sisällä ennen koelääkkeen ensimmäistä antoa, tutkimusjakson aikana ja 7 päivän sisällä CVL237-tablettien viimeisen annon jälkeen.
• Potilaat, jotka eivät voi lopettaa QT-ajan pidentymistä mahdollisesti aiheuttavien lääkkeiden, kuten rytmihäiriölääkkeiden, käyttöä tutkimusjakson aikana.
• Potilaalla on ollut pahanlaatuinen kasvain (muu kuin lymfooma) tai merkkejä jäännössairaudesta, joka johtuu aiemmin diagnosoidusta pahanlaatuisesta kasvaimesta 3 vuoden sisällä ennen ensimmäistä annostusta;
• Koehenkilöt, joita pidettiin sopimattomina tähän kokeeseen muista syistä.