CVL237 Compresse per APDS/PASLI

Criterio di inclusione:

• Pazienti di sesso maschile e femminile di età compresa tra 18 e 75 anni (compresi i valori limite);
• Pazienti con un fenotipo clinico compatibile con APDS, inclusa una storia di infezioni ricorrenti dell'orecchio, dei seni o dei polmoni (più frequentemente di quanto previsto nei soggetti immunoattivi) e pazienti noti per avere mutazioni del gene PI3K correlato all'APDS di tipo 1 (ad es. E1021K, N334K , E525K e C416R) o mutazioni correlate all'APDS di tipo 2;
• Nelle Parti I e II, il paziente deve presentare proliferazione linfonodale e/o linfocitaria extranodale, nonché reperti clinici e manifestazioni coerenti con APDS/PASLI, come una storia di infezioni ricorrenti dell'orecchio-seno-polmone e/o disfunzione d'organo ( ad esempio, polmone, fegato). Inoltre, nella Parte II, i pazienti devono avere almeno una lesione linfonodale misurabile tramite TC o MRI.
• Durante lo screening, i segni vitali (pressione arteriosa sistolica, pressione arteriosa diastolica e frequenza cardiaca) sono stati valutati in posizione seduta dopo almeno 3 minuti di riposo. I segni vitali in posizione seduta dovrebbero rientrare nel seguente intervallo:
• Pressione arteriosa sistolica, 90-139 mm Hg
• Pressione arteriosa diastolica, 50-89 mm Hg
• frequenza del polso, 50-100 bpm; Fino a 110 bpm negli adolescenti
• Sopravvivenza attesa ≥ 3 mesi;
• Donne in gravidanza o in allattamento o donne fertili con un test di gravidanza negativo al basale; Uomini e donne con 6) fertilità devono acconsentire all'uso di metodi contraccettivi approvati dal punto di vista medico durante il periodo di studio ed entro 6 mesi dall'ultima dose;
• Non aver partecipato ad alcuno studio clinico entro 1 mese prima dell'adesione allo studio;
• In grado di rispettare il protocollo del test (come determinato dallo sperimentatore);
• Offriti volontario per partecipare a questa sperimentazione clinica, comprendere la procedura dello studio ed essere in grado di firmare il consenso informato di persona.

Criteri di esclusione:

• Uso precedente o concomitante di farmaci immunosoppressori, come:

  1. Uso di inibitori mTOR (ad es. sirolimus, rapamicina, Everolimus) o inibitori PI3kδ (inibitori PI3K selettivi o non selettivi) entro 5 emivite prima del trattamento iniziale, ma consentono l'uso a breve termine, per un totale non superiore a 5 giorni, ma solo entro 1 mese prima dell'arruolamento nello studio.
  2. Utilizzare agenti che riducono le cellule B (ad es. Rituximab) entro 5 emivite prima della somministrazione iniziale; Se il paziente è stato precedentemente trattato con agenti che riducono le cellule B, la conta assoluta dei linfociti B nel sangue deve tornare alla normalità.
  3. avevano assunto Belimumab o ciclofosfamide entro 5 emivite prima di assumere per la prima volta il farmaco in studio.
  4. Uso di ciclosporina A, nistatina, 6-mercaptopurina, azatioprina o metotrexato entro 5 emivite prima della prima somministrazione del farmaco in studio.
  5. Utilizzare più di 25 mg di prednisone o una dose equivalente di glucocorticoidi al giorno per 2 settimane prima della prima dose.
  6. Altri farmaci immunosoppressori i cui effetti dovrebbero persistere all’inizio dello studio.
• In trattamento con farmaci substrati noti di OATP1B1 e OATP1B3, farmaci substrati di CYP3A4/5, inibitori potenti e ad azione intermedia del CYP3A4/5, induttori potenti di CYP3A4/5, se il trattamento non può essere interrotto o passato a un altro farmaco prima di iniziare la terapia sperimentale;
• Farmaci attualmente utilizzati che vengono metabolizzati dall'isoenzima CYP1A2 e hanno un indice terapeutico ristretto (le risposte all'esposizione indicano che i farmaci che accompagnano l'aumento dei livelli di esposizione con l'uso di potenti inibitori possono causare seri problemi di sicurezza (ad esempio, tachicardia ventricolare con torsione della punta))
• Anamnesi attuale di malattia epatica o malattia cronica, a meno che l'ingrossamento del fegato non sia determinato dal medico come secondario ad APDS o anomalie note del fegato o delle vie biliari (diverse dalla sindrome di Gilbert o calcoli biliari asintomatici)
• Lo sperimentatore ha stabilito che il paziente presentava anomalie clinicamente significative nei risultati di laboratorio (routine del sangue, analisi biochimiche del sangue o routine delle urine)
• Pazienti con malattia epatica o danno epatico, test di funzionalità epatica anomali clinicamente significativi (alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi > 2,5 volte il limite superiore della norma), anamnesi di danno renale/malattia renale (ad es. trauma renale, glomerulonefrite o con una sola rene) o funzionalità renale compromessa. Il livello di creatinina sierica era >1,5 mg/dl (133 μmol/l). LVEF < 50%, intervallo QT corretto secondo Fridericia (QTcF) ≥ 450 ms per gli uomini e 470 ms per le donne;
• Se l'anomalia clinica o i parametri di laboratorio di un soggetto non sono specificatamente elencati nei criteri di inclusione o esclusione e sono al di fuori dell'intervallo di riferimento della popolazione studiata, possono essere inclusi nello studio solo se lo sperimentatore concorda e registra che è improbabile che il risultato introduca ulteriori fattori di rischio e non interferiranno con la procedura dello studio.
• La storia del consumo regolare di alcol entro 6 mesi dallo studio è stata definita come un'assunzione media settimanale di > 14 unità. Una unità equivale a 8 grammi di alcol: mezza pinta (~240 ml) di birra, 1 bicchiere (125 ml) di vino o 1 bicchiere (25 ml) di superalcolico.
• Positivo allo screening per abuso di sostanze. Test per farmaci utilizzati per scopi medici legittimi (ad es. benzodiazepine, analgesici oppioidi) non esclude necessariamente la partecipazione allo studio e sarà a discrezione del ricercatore principale.
• Una storia di sensibilità a qualsiasi farmaco sperimentale o ai suoi componenti (incluso il lattosio) o una storia di allergie a farmaci o altre allergie (comprese le allergie alle proteine ​​del latte) che lo sperimentatore ha ritenuto non idoneo alla partecipazione allo studio.
• Risultati positivi ai test per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) e per gli anticorpi dell'epatite C al momento dello screening o entro 3 mesi prima di ricevere per la prima volta il farmaco in studio. Pazienti infetti dal virus dell'epatite B (HBV) o dal virus dell'epatite C (HCV) (definiti come positivi all'antigene di superficie dell'epatite B (HbsAg) e/o all'anticorpo core dell'epatite B (HbcAb) e HBV DNA > 500 UI/mL o > 2500 copie/ mL; anticorpi anti-HCV positivi e quantificazione dell'HCV-RNA > limite superiore dell'unità di test normale).
• Presentano fibrosi polmonare incontrollata, malattia polmonare acuta, infiammazione polmonare interstiziale;
• Persone con infezioni virali, batteriche, fungine o di altro tipo attive che richiedono un trattamento sistematico (ad esempio, tubercolosi attiva), escluse le infezioni fungine del letto ungueale;
• Donazione/perdita di sangue ≥400 ml o più entro 8 settimane prima della prima dose;
• Storia di immunodeficienza (acquisita e congenita), storia di trapianto di organi, trapianto allogenico di midollo osseo o di cellule staminali emopoietiche; Malattia autoimmune attiva o storia di malattia autoimmune (come enterite autoimmune e lupus eritematoso sistemico);
• Molti sono i fattori che influenzano la somministrazione e l'assorbimento del farmaco, come l'incapacità di deglutire, la diarrea cronica, l'ostruzione intestinale (funzionale).
• I partecipanti hanno partecipato a uno studio clinico e hanno ricevuto il farmaco sperimentale durante il seguente periodo di tempo prima della somministrazione del primo farmaco sperimentale in questo studio: 30 giorni, 5 emivite o due volte la durata dell'effetto biologico del farmaco sperimentale, a seconda di quale sia il periodo più antico .
• Presente con malattia cardiovascolare difficile o importante: storia di intervento chirurgico al cuore o all'aorta; Storia di infarto miocardico; Ha avuto angina incontrollabile nei 6 mesi precedenti il ​​periodo di screening o sta attualmente assumendo farmaci antianginosi; Insufficienza cardiaca congestizia di grado III/IV; Aritmie che richiedono un intervento clinico; Qualsiasi altra malattia cardiovascolare che lo sperimentatore ritiene non idonea alla partecipazione allo studio;
• I vaccini vivi (inclusi eventuali vaccini vivi attenuati) sono stati somministrati entro 6 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio, durante il periodo di studio ed entro 7 giorni dopo l'ultima somministrazione delle compresse di CVL237.
• Pazienti che non possono interrompere l'assunzione di farmaci che possono causare un prolungamento dell'intervallo QT, come i farmaci antiaritmici, durante il periodo di studio.
• Il paziente ha una storia di tumore maligno (diverso dal linfoma) o evidenza di malattia residua da un tumore maligno precedentemente diagnosticato entro 3 anni prima della dose iniziale;
• Soggetti ritenuti non idonei a questa sperimentazione per altri motivi.