适用于 APDS/PASLI 的 CVL237 平板电脑

纳入标准：

• 年龄18-75岁的男性和女性患者（含边界值）；
• 具有与 APDS 一致的临床表型的患者，包括反复耳部、鼻窦或肺部感染病史（在免疫活性个体中比预期更频繁），以及已知具有 1 型 APDS 相关基因 PI3K 突变（例如 E1021K、N334K）的患者、E525K 和 C416R）或 2 型 APDS 相关突变；
• 在第一部分和第二部分中，患者必须有淋巴结和/或结外淋巴细胞增殖，以及符合 APDS/PASLI 的临床发现和表现，例如反复耳-鼻窦-肺感染和/或器官功能障碍病史（例如肺、肝）。 此外，在第二部分中，患者在 CT 或 MRI 扫描中必须至少有一个可测量的淋巴结病变。
• 在筛查过程中，至少休息 3 分钟后通过坐姿评估生命体征（收缩压、舒张压和脉搏率）。 坐姿生命体征应在以下范围内：
• 收缩压，90-139 毫米汞柱
• 舒张压，50-89 毫米汞柱
• 脉率，50-100 bpm；青少年最高可达 110 bpm
• 预期生存≥3个月；
• 基线妊娠试验呈阴性的孕妇或哺乳期妇女或育龄妇女； 6) 具有生育能力的男性和女性必须同意在研究期间以及最后一次给药后6个月内使用经医学批准的避孕方法；
• 加入研究前1个月内未参加过任何临床试验；
• 能够遵守测试方案（由研究者确定）；
• 自愿参加本临床试验，了解研究程序并能够亲自签署知情同意书。

排除标准：

• 既往或同时使用免疫抑制药物，例如：

  1. 在初次用药前 5 个半衰期内使用 mTOR 抑制剂（例如西罗莫司、雷帕霉素、依维莫司）或 PI3kδ 抑制剂（选择性或非选择性 PI3K 抑制剂），但允许短期使用，总计不超过 5 个天，但仅限于参加研究前 1 个月内。
  2. 使用 B 细胞耗竭剂（例如 利妥昔单抗）在初次给药前 5 个半衰期内；如果患者之前接受过 B 细胞耗竭剂治疗，则血液中的绝对 B 淋巴细胞计数必须恢复正常。
  3. 在首次服用研究药物之前的 5 个半衰期内服用过贝利尤单抗或环磷酰胺。
  4. 在首次给予研究药物之前的 5 个半衰期内使用过环孢素 A、制霉菌素、6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤或甲氨蝶呤。
  5. 在首次给药前两周内每天使用超过 25 毫克泼尼松或同等剂量的糖皮质激素。
  6. 其他免疫抑制药物的作用预计将在研究开始时保留。
• 正在接受已知的 OATP1B1 和 OATP1B3 底物药物、CYP3A4/5 底物药物、中效和强效 CYP3A4/5 抑制剂、CYP3A4/5 强效诱导剂治疗，如果在开始研究治疗之前无法终止治疗或改用另一种药物；
• 目前使用的药物由同工酶 CYP1A2 代谢，且治疗指数较窄（暴露反应表明，使用强抑制剂同时增加暴露水平的药物可能会引起严重的安全问题（例如，尖端扭转室性心动过速））
• 目前有肝病或慢性病史，除非临床医生确定肝脏肿大继发于 APDS，或已知的肝脏或胆道异常（吉尔伯特综合征或无症状胆结石除外）
• 研究者确定患者的实验室结果（血常规、血生化或尿常规）存在临床上显着的异常
• 患有肝病或肝损伤、肝功能检查有临床显着异常（丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶>正常上限的2.5倍）、有肾损伤/肾脏疾病史（例如肾外伤、肾小球肾炎或仅患有一种肾病）的患者肾）或肾功能受损，血清肌酐水平>1.5 mg/dL（133 μmol/L）。 LVEF < 50%，Fridericia 校正 QT 间期 (QTcF) 男性≥450 ms，女性 470 ms；
• 如果受试者的临床异常或实验室参数未在纳入或排除标准中明确列出，并且超出研究人群的参考范围，则只有在研究者同意并记录该发现不太可能引入的情况下，才可以将其纳入研究中额外的风险因素，不会干扰研究程序。
• 研究后 6 个月内定期饮酒的历史定义为平均每周摄入量 > 14 个单位。 1 单位相当于 8 克酒精：半品脱（约 240 毫升）啤酒、1 杯（125 毫升）葡萄酒或 1 杯（25 毫升）烈酒。
• 药物滥用筛查呈阳性。 测试用于合法医疗目的的药物（例如 苯二氮卓类药物、阿片类镇痛药）并不一定排除参与研究，并将由主要研究者自行决定。
• 对任何研究药物或其成分（包括乳糖）过敏史或研究者认为不适合参与研究的药物或其他过敏史（包括乳蛋白过敏）。
• 筛选时或首次接受研究药物前 3 个月内乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 和丙型肝炎抗体检测结果呈阳性。 感染乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 的患者（定义为乙型肝炎表面抗原 (HbsAg) 和/或乙型肝炎核心抗体 (HbcAb) 阳性且 HBV DNA > 500 IU/mL 或 > 2500 拷贝/ mL；抗HCV抗体阳性且HCV-RNA定量>正常检测单位上限）。
• 患有未控制的肺纤维化、急性肺部疾病、间质性肺部炎症；
• 患有活动性病毒、细菌、真菌或其他需要系统治疗的感染（例如活动性结核病）的人，不包括甲床真菌感染；
• 首次给药前8周内献血/失血≥400毫升或以上；
• 有免疫缺陷病史（后天性和先天性）、器官移植史、异体骨髓或造血干细胞移植史；活动性自身免疫性疾病或自身免疫性疾病病史（如自身免疫性肠炎、系统性红斑狼疮）；
• 影响给药和吸收的因素有很多，如吞咽困难、慢性腹泻、肠梗阻（功能性）等。
• 参与者参加临床试验并在本研究中给予第一种研究药物之前的以下时间段内接受研究药物：30天、5个半衰期或研究药物生物效应持续时间的两倍，以较早者为准。
• 患有疑难或重要的心血管疾病：心脏或主动脉手术史；有心肌梗塞病史；筛选前6个月内患有无法控制的心绞痛，或目前正在服用抗心绞痛药物； III/IV级充血性心力衰竭；需要临床干预的心律失常；研究者确定不适合参加研究的任何其他心血管疾病；
• 首次给予试验药物前6周内、研究期间以及最后一次给予CVL237片剂后7天内接种了活疫苗（包括任何减毒活疫苗）。
• 研究期间无法停止服用可能导致QT间期延长的药物（例如抗心律失常药物）的患者。
• 患者在初次给药前3年内有恶性肿瘤病史（淋巴瘤除外）或有先前诊断出的恶性肿瘤残留疾病的证据；
• 因其他原因被认为不适合本试验的受试者。