Comprimés CVL237 pour APDS/PASLI

Critère d'intégration:

• Patients de sexe masculin et féminin âgés de 18 à 75 ans (y compris les valeurs limites) ;
• Patients présentant un phénotype clinique compatible avec l'APDS, y compris des antécédents d'infections récurrentes des oreilles, des sinus ou des poumons (plus fréquemment que prévu chez les individus immunoactifs) et patients connus pour avoir des mutations PI3K du gène PI3K liées à l'APDS de type 1 (par exemple, E1021K, N334K). , E525K et C416R) ou des mutations liées à l'APDS de type 2 ;
• Dans les parties I et II, le patient doit présenter une prolifération des ganglions lymphatiques et/ou des lymphocytes extraganglionnaires, ainsi que des résultats et manifestations cliniques compatibles avec l'APDS/PASLI, tels qu'une histoire d'infections récurrentes des oreilles, des sinus et des poumons et/ou un dysfonctionnement d'un organe ( ex., poumon, foie). De plus, dans la partie II, les patients doivent présenter au moins une lésion ganglionnaire mesurable sur un scanner ou une IRM.
• Lors du dépistage, les signes vitaux (tension artérielle systolique, tension artérielle diastolique et pouls) ont été évalués en position assise après au moins 3 minutes de repos. Les signes vitaux en position assise doivent se situer dans la plage suivante :
• Pression artérielle systolique, 90-139 mm Hg
• Pression artérielle diastolique, 50-89 mm Hg
• fréquence du pouls, 50-100 bpm ; Jusqu'à 110 bpm chez les adolescents
• Survie attendue ≥3 mois ;
• Femmes enceintes ou allaitantes ou femmes fertiles avec un test de grossesse négatif au départ ; Les hommes et les femmes avec 6) fertilité doivent consentir à l'utilisation de méthodes contraceptives médicalement approuvées pendant la période d'étude et dans les 6 mois suivant la dernière dose ;
• N'a participé à aucun essai clinique dans le mois précédant son arrivée à l'étude ;
• Capable de se conformer au protocole de test (tel que déterminé par l'enquêteur) ;
• Volontaire pour participer à cet essai clinique, comprendre la procédure de l'étude et être en mesure de signer le consentement éclairé en personne.

Critère d'exclusion:

• Utilisation antérieure ou concomitante de médicaments immunosuppresseurs, tels que :

  1. Utilisation d'inhibiteurs de mTOR (par exemple, sirolimus, rapamycine, évérolimus) ou d'inhibiteurs de PI3kδ (inhibiteurs sélectifs ou non sélectifs de PI3K) dans les 5 demi-vies précédant le traitement initial, mais autoriser une utilisation à court terme, pour un total ne dépassant pas 5 jours, mais seulement dans le mois précédant l'inscription à l'étude.
  2. Utilisez des agents destructeurs de lymphocytes B (par ex. Rituximab) dans les 5 demi-vies précédant l'administration initiale ; Si le patient a déjà été traité avec des agents destructeurs de lymphocytes B, le nombre absolu de lymphocytes B dans le sang doit revenir à la normale.
  3. avait pris du bélimumab ou du cyclophosphamide dans les 5 demi-vies précédant la première prise du médicament à l'étude.
  4. Utilisation de la cyclosporine A, de la nystatine, de la 6-mercaptopurine, de l'azathioprine ou du méthotrexate dans les 5 demi-vies précédant la première administration du médicament à l'étude.
  5. Utilisez plus de 25 mg de prednisone ou une dose équivalente de glucocorticoïdes par jour pendant 2 semaines avant la première dose.
  6. Autres médicaments immunosuppresseurs dont les effets devraient persister au début de l'étude.
• Être traité avec des médicaments substrats connus de l'OATP1B1 et de l'OATP1B3, des médicaments substrats du CYP3A4/5, des inhibiteurs puissants et à action intermédiaire du CYP3A4/5, des inducteurs puissants du CYP3A4/5, si le traitement ne peut être interrompu ou remplacé par un autre médicament avant de commencer le traitement expérimental ;
• Médicaments actuellement utilisés qui sont métabolisés par l'isoenzyme CYP1A2 et ont un indice thérapeutique étroit (les réponses à l'exposition indiquent que les médicaments qui s'accompagnent d'une augmentation de leurs niveaux d'exposition avec l'utilisation d'inhibiteurs puissants peuvent entraîner de graves problèmes de sécurité (par exemple, tachycardie ventriculaire par torsion de la pointe))
• Antécédents actuels de maladie hépatique ou de maladie chronique, à moins que le clinicien détermine que l'hypertrophie hépatique est secondaire à un APDS ou à des anomalies connues du foie ou des voies biliaires (autres que le syndrome de Gilbert ou des calculs biliaires asymptomatiques)
• L'investigateur a déterminé que le patient présentait des anomalies cliniquement significatives dans les résultats de laboratoire (routine sanguine, biochimique sanguine ou routine urinaire).
• Patients présentant une maladie du foie ou une lésion hépatique, des tests de la fonction hépatique anormaux cliniquement significatifs (alanine aminotransférase et aspartate aminotransférase > 2,5 fois la limite supérieure de la normale), des antécédents de lésion rénale/maladie rénale (par exemple, un traumatisme rénal, une glomérulonéphrite ou un seul rein) ou insuffisance rénale. Le taux de créatinine sérique était > 1,5 mg/dL (133 μmol/L). FEVG < 50 %, intervalle QT corrigé de Fridericia (QTcF) ≥450 ms pour les hommes et 470 ms pour les femmes ;
• Si l'anomalie clinique ou les paramètres de laboratoire d'un sujet ne sont pas spécifiquement répertoriés dans les critères d'inclusion ou d'exclusion et se situent en dehors de la plage de référence de la population étudiée, ils ne peuvent être inclus dans l'étude que si l'investigateur est d'accord et enregistre qu'il est peu probable que le résultat introduise facteurs de risque supplémentaires et n'interférera pas avec la procédure d'étude.
• Les antécédents de consommation régulière d'alcool dans les 6 mois suivant l'étude ont été définis comme une consommation hebdomadaire moyenne de > 14 unités. Une unité équivaut à 8 grammes d'alcool : une demi-pinte (~240 ml) de bière, 1 verre (125 ml) de vin ou 1 verre (25 ml) de spiritueux.
• Dépistage positif pour toxicomanie. Dépistage de drogues utilisées à des fins médicales légitimes (par ex. benzodiazépines, analgésiques opioïdes) n'exclut pas nécessairement la participation à l'étude et sera à la discrétion du chercheur principal.
• Des antécédents de sensibilité à tout médicament expérimental ou à ses composants (y compris le lactose) ou à des antécédents d'allergies médicamenteuses ou autres (y compris les allergies aux protéines du lait) que l'investigateur a jugées inappropriées pour participer à l'étude.
• Résultats positifs des tests d'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) et d'anticorps contre l'hépatite C au moment du dépistage ou dans les 3 mois précédant la première réception du médicament à l'étude. Patients infectés par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) (définis comme étant positifs à l'antigène de surface de l'hépatite B (AgHbs) et/ou à l'anticorps anti-hépatite B (HbcAb) et à l'ADN du VHB > 500 UI/mL ou > 2 500 copies/ mL ; quantification positive des anticorps anti-VHC et de l’ARN-VHC > limite supérieure de l’unité de test normale).
• avez une fibrose pulmonaire incontrôlée, une maladie pulmonaire aiguë, une inflammation pulmonaire interstitielle ;
• Les personnes atteintes d'infections virales, bactériennes, fongiques ou autres nécessitant un traitement systématique (par exemple, tuberculose active), à ​​l'exclusion des infections fongiques du lit de l'ongle ;
• Don de sang/perte de sang ≥400 ml ou plus dans les 8 semaines précédant la première dose ;
• Antécédents d'immunodéficience (acquise et congénitale), antécédents de transplantation d'organe, de moelle osseuse allogénique ou de greffe de cellules souches hématopoïétiques ; Maladie auto-immune active ou antécédents de maladie auto-immune (telle que l'entérite auto-immune et le lupus érythémateux systémique) ;
• De nombreux facteurs affectent l'administration et l'absorption du médicament, tels que l'incapacité à avaler, la diarrhée chronique, l'occlusion intestinale (fonctionnelle).
• Les participants ont participé à un essai clinique et ont reçu le médicament expérimental pendant la période suivante avant l'administration du premier médicament expérimental dans cette étude : 30 jours, 5 demi-vies ou deux fois la durée de l'effet biologique du médicament expérimental, selon la période la plus ancienne. .
• Présent avec une maladie cardiovasculaire difficile ou importante : antécédents de chirurgie cardiaque ou aortique ; Antécédents d'infarctus du myocarde ; Vous avez eu une angine de poitrine incontrôlable au cours des 6 mois précédant la période de dépistage ou prenez actuellement des médicaments anti-angine ; Insuffisance cardiaque congestive de grade III/IV ; Arythmies nécessitant une intervention clinique ; Toute autre maladie cardiovasculaire que l'investigateur détermine n'est pas adaptée à la participation à l'étude ;
• Les vaccins vivants (y compris tout vaccin vivant atténué) ont été administrés dans les 6 semaines précédant la première administration du médicament d'essai, pendant la période d'étude et dans les 7 jours suivant la dernière administration des comprimés CVL237.
• Patients qui ne peuvent pas arrêter de prendre des médicaments susceptibles de provoquer un allongement de l'intervalle QT, tels que les médicaments antiarythmiques, pendant la période d'étude.
• Le patient a des antécédents de tumeur maligne (autre qu'un lymphome) ou des signes de maladie résiduelle provenant d'une tumeur maligne précédemment diagnostiquée dans les 3 ans précédant l'administration initiale ;
• Sujets jugés inadaptés à cet essai pour d'autres raisons.