CVL237 Tabletter för APDS/PASLI

Inklusionskriterier:

• Manliga och kvinnliga patienter i åldern 18-75 år (inklusive gränsvärden);
• Patienter med en klinisk fenotyp som överensstämmer med APDS, inklusive en historia av återkommande öron-, sinus- eller lunginfektioner (oftare än förväntat hos immunoaktiva individer), och patienter som är kända för att ha typ 1 APDS-relaterade gen-PI3K-mutationer (t.ex. E1021K, N334K) , E525K och C416R) eller typ 2 APDS-relaterade mutationer;
• I delarna I och II måste patienten ha lymfkörtelproliferation och/eller extranodal lymfocytproliferation, såväl som kliniska fynd och manifestationer som överensstämmer med APDS/PASLI, såsom en historia av återkommande öron - bihålor - lunginfektioner och/eller organdysfunktion ( t.ex. lunga, lever). Dessutom, i del II, måste patienterna ha minst en mätbar lymfkörtelskada på en CT- eller MRI-skanning.
• Under screening utvärderades vitala tecken (systoliskt blodtryck, diastoliskt blodtryck och puls) genom sittande efter minst 3 minuters vila. Sittande vitala tecken bör vara inom följande intervall:
• Systoliskt blodtryck, 90-139 mm Hg
• Diastoliskt blodtryck, 50-89 mm Hg
• pulsfrekvens, 50-100 bpm; Upp till 110 slag/min hos tonåringar
• Förväntad överlevnad ≥3 månader;
• Gravida eller ammande kvinnor eller fertila kvinnor med negativt graviditetstest vid baslinjen; Män och kvinnor med 6) fertilitet måste samtycka till användning av medicinskt godkända preventivmetoder under studieperioden och inom 6 månader efter den senaste doseringen;
• Deltog inte i några kliniska prövningar inom 1 månad innan de gick med i studien;
• Kunna följa testprotokollet (som bestämts av utredaren);
• Bli frivillig att delta i denna kliniska prövning, förstå studieproceduren och kunna personligen underteckna det informerade samtycket.

Exklusions kriterier:

• Tidigare eller samtidig användning av immunsuppressiva läkemedel, såsom:

  1. Användning av mTOR-hämmare (t.ex. sirolimus, rapamycin, Everolimus) eller PI3kδ-hämmare (selektiva eller icke-selektiva PI3K-hämmare) inom 5 halveringstider före initial medicinering, men tillåt korttidsanvändning, totalt högst 5 dagar, men endast inom 1 månad före inskrivning i studien.
  2. Använd medel som utarmar B-celler (t.ex. Rituximab) inom 5 halveringstider före initial administrering; Om patienten tidigare har behandlats med B-cellsnedbrytande medel måste det absoluta antalet B-lymfocyter i blodet återgå till det normala.
  3. hade tagit Belimumab eller cyklofosfamid inom 5 halveringstider innan du först tog studieläkemedlet.
  4. Användning av ciklosporin A, nystatin, 6-merkaptopurin, azatioprin eller metotrexat inom 5 halveringstider före första administrering av studieläkemedlet.
  5. Använd mer än 25 mg prednison eller en motsvarande dos glukokortikoider dagligen i 2 veckor före den första dosen.
  6. Andra immunsuppressiva läkemedel vars effekter förväntas kvarstå i början av studien.
• Behandlas med kända OATP1B1- och OATP1B3-substratläkemedel, CYP3A4/5-substratläkemedel, medelverkande och potenta CYP3A4/5-hämmare, potenta CYP3A4/5-inducerare, om behandlingen inte kan avbrytas eller bytas till ett annat läkemedel innan försöksbehandling påbörjas;
• Läkemedel som för närvarande används och som metaboliseras av isoenzymet CYP1A2 och har ett smalt terapeutiskt index (exponeringssvar indikerar att läkemedel som åtföljer ökade exponeringsnivåer med användning av kraftfulla inhibitorer kan orsaka allvarliga säkerhetsproblem (t.ex. tiptorsion ventrikulär takykardi))
• Aktuell historia av leversjukdom eller kronisk sjukdom, såvida inte leverförstoring bestäms av läkaren att vara sekundär till APDS, eller kända lever- eller gallvägsavvikelser (annat än Gilberts syndrom eller asymtomatiska gallstenar)
• Utredaren fastställde att patienten hade kliniskt signifikanta avvikelser i laboratorieresultat (blodrutin, blodbiokemisk eller urinrutin)
• Patienter med leversjukdom eller leverskada, kliniskt signifikanta onormala leverfunktionstester (alaninaminotransferas och aspartataminotransferas > 2,5 gånger den övre normalgränsen), en historia av njurskada/njursjukdom (t.ex. njurtrauma, glomerulonefrit, eller har bara en njure), eller nedsatt njurfunktion, serumkreatininnivån var >1,5 mg/dL (133 μmol/L). LVEF < 50 %, Fridericia korrigerat QT-intervall (QTcF) ≥450 ms för män och 470 ms för kvinnor;
• Om en försökspersons kliniska abnormitet eller laboratorieparametrar inte är specifikt listade i inklusions- eller uteslutningskriterierna och ligger utanför referensintervallet för den studerade populationen, får de inkluderas i studien endast om utredaren samtycker och registrerar att fyndet sannolikt inte kommer att införas ytterligare riskfaktorer och kommer inte att störa studieproceduren.
• Historiken med regelbunden alkoholkonsumtion inom 6 månader efter studien definierades som ett genomsnittligt veckointag på > 14 enheter. En enhet motsvarar 8 gram alkohol: en halv pint (~240 ml) öl, 1 glas (125 ml) vin eller 1 glas (25 ml) sprit.
• Skärm positiv för drogmissbruk. Testning av droger som används för legitima medicinska ändamål (t.ex. bensodiazepiner, opioidanalgetika) utesluter inte nödvändigtvis deltagande i studien och kommer att avgöras av huvudutredaren.
• En historia av känslighet för något prövningsläkemedel eller dess komponenter (inklusive laktos) eller för en historia av läkemedels- eller andra allergier (inklusive mjölkproteinallergier) som utredaren ansåg olämpliga för att delta i studien.
• Positiva testresultat för hepatit B-ytantigen (HBsAg) och hepatit C-antikroppstest vid tidpunkten för screening eller inom 3 månader före första mottagning av studieläkemedlet. Patienter infekterade med hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV) (definierat som Hepatit B Ytantigen (HbsAg) och/eller Hepatit B-kärnantikropp (HbcAb) positiv och HBV-DNA > 500 IE/ml eller > 2500 kopior/ mL; Kvantifiering av positiv anti-HCV-antikropp och HCV-RNA > övre gräns för normal testenhet).
• Har okontrollerad lungfibros, akut lungsjukdom, interstitiell lunginflammation;
• Personer med aktiva virus-, bakterie-, svamp- eller andra infektioner som kräver systematisk behandling (t.ex. aktiv tuberkulos), exklusive svampinfektioner i nagelbädden;
• Blodgivning/blodförlust ≥400 ml eller mer inom 8 veckor före den första dosen;
• Historik av immunbrist (förvärvad och medfödd), historik av organtransplantation, allogen benmärg eller hematopoetisk stamcellstransplantation; Aktiv autoimmun sjukdom eller historia av autoimmun sjukdom (såsom autoimmun enterit och systemisk lupus erythematosus);
• Det finns många faktorer som påverkar läkemedelsadministrering och absorption, såsom oförmåga att svälja, kronisk diarré, tarmobstruktion (funktionell).
• Deltagarna deltog i en klinisk prövning och fick prövningsläkemedlet under följande tidsperiod före administrering av det första prövningsläkemedlet i denna studie: 30 dagar, 5 halveringstider eller två gånger varaktigheten av prövningsläkemedlets biologiska effekt, beroende på vad som är äldre .
• Närvarande med svår eller viktig kardiovaskulär sjukdom: historia av hjärt- eller aortakirurgi; Historik av hjärtinfarkt; Hade okontrollerbar angina under de 6 månaderna före screeningsperioden, eller tar för närvarande medicin mot angina; Grad III/IV kronisk hjärtsvikt; Arytmier som kräver klinisk intervention; Någon annan hjärt-kärlsjukdom som utredaren fastställer inte är lämplig för deltagande i studien;
• Levande vacciner (inklusive eventuella försvagade levande vacciner) administrerades inom 6 veckor före den första administreringen av försöksläkemedlet, under studieperioden och inom 7 dagar efter den sista administreringen av CVL237-tabletter.
• Patienter som inte kan sluta ta mediciner som kan orsaka QT-förlängning, såsom antiarytmika, under studieperioden.
• Patienten har en historia av malignitet (annat än lymfom) eller tecken på kvarvarande sjukdom från en tidigare diagnostiserad malignitet inom 3 år före initial dosering;
• Ämnen som bedöms olämpliga för denna rättegång av andra skäl.