CVL237 táblagépek APDS/PASLI-hoz

Bevételi kritériumok:

• 18-75 éves férfi és női betegek (beleértve a határértékeket);
• Az APDS-nek megfelelő klinikai fenotípusú betegek, beleértve a kórelőzményben ismétlődő fül-, sinus- vagy tüdőfertőzést (gyakrabban, mint a várt immunaktív egyéneknél), valamint olyan betegek, akikről ismert, hogy 1-es típusú APDS-hez kapcsolódó gén PI3K mutációkkal (pl. E1021K, N334K) rendelkeznek. , E525K és C416R) vagy 2-es típusú APDS-hez kapcsolódó mutációk;
• Az I. és II. részben a betegnek nyirokcsomó- és/vagy extranodális limfocita-proliferációval, valamint APDS/PASLI-val összhangban lévő klinikai leletekkel és megnyilvánulásokkal kell rendelkeznie, mint például visszatérő fül-üreg-tüdőfertőzés és/vagy szervi diszfunkció. például tüdő, máj). Ezenkívül a II. részben a betegeknek legalább egy mérhető nyirokcsomó-elváltozással kell rendelkezniük CT- vagy MRI-vizsgálaton.
• A szűrés során a létfontosságú jeleket (szisztolés vérnyomás, diasztolés vérnyomás és pulzusszám) legalább 3 perc pihenés után ülő helyzetben értékeltük. Az ülő életjeleknek a következő tartományon belül kell lenniük:
• Szisztolés vérnyomás, 90-139 Hgmm
• Diasztolés vérnyomás, 50-89 Hgmm
• pulzusszám, 50-100 bpm; Akár 110 ütés/perc tinédzsereknél
• Várható túlélés ≥3 hónap;
• Terhes vagy szoptató nők vagy termékeny nők, akiknek a terhességi tesztje negatív volt a kiinduláskor; 6) fertilitású férfiaknak és nőknek bele kell járulniuk az orvosilag jóváhagyott fogamzásgátló módszerek alkalmazásába a vizsgálati időszak alatt és az utolsó adagolást követő 6 hónapon belül;
• Nem vett részt egyetlen klinikai vizsgálatban sem a vizsgálathoz való csatlakozást megelőző 1 hónapon belül;
• Képes betartani a vizsgálati protokollt (a vizsgáló által meghatározottak szerint);
• Önkéntes részvétel ebben a klinikai vizsgálatban, megértse a vizsgálati eljárást, és képes legyen személyesen aláírni a beleegyező nyilatkozatot.

Kizárási kritériumok:

• Immunszuppresszív gyógyszerek korábbi vagy egyidejű alkalmazása, mint pl.

  1. mTOR-gátlók (pl. szirolimusz, rapamicin, everolimusz) vagy PI3kδ-gátlók (szelektív vagy nem-szelektív PI3K-inhibitorok) alkalmazása a kezdeti gyógyszeres kezelés előtti 5 felezési időn belül, de megengedett a rövid távú használat, összesen legfeljebb 5 napon belül, de csak a vizsgálatba való beiratkozást megelőző 1 hónapon belül.
  2. Használjon B-sejt-kimerítő szereket (pl. Rituximab) az első beadás előtti 5 felezési időn belül; Ha a beteget korábban B-sejt-kiürítő szerekkel kezelték, a vér abszolút B-limfocitaszámának vissza kell térnie a normál értékre.
  3. belimumabot vagy ciklofoszfamidot a vizsgálati gyógyszer első bevétele előtti 5 felezési időn belül.
  4. Ciklosporin A, nystatin, 6-merkaptopurin, azatioprin vagy metotrexát alkalmazása a vizsgált gyógyszer első beadását megelőző 5 felezési időn belül.
  5. Használjon több mint 25 mg prednizont vagy azzal egyenértékű glükokortikoid adagot naponta 2 hétig az első adag beadása előtt.
  6. Egyéb immunszuppresszív gyógyszerek, amelyek hatása várhatóan a vizsgálat kezdetén is megmarad.
• Ismert OATP1B1 és OATP1B3 szubsztrát gyógyszerekkel, CYP3A4/5 szubsztrát gyógyszerekkel, közepes hatású és erős CYP3A4/5 gátlókkal, CYP3A4/5 erős induktorokkal kezelt, ha a vizsgálati terápia megkezdése előtt a kezelést nem lehet befejezni vagy másik gyógyszerre átállítani;
• A jelenleg használt, a CYP1A2 izoenzim által metabolizált és szűk terápiás indexű gyógyszerek (az expozíciós válaszok azt mutatják, hogy az expozíciós szintjük növelését erős inhibitorok alkalmazásával kísérő gyógyszerek komoly biztonsági aggályokat okozhatnak (pl. tip torziós kamrai tachycardia))
• Jelenlegi májbetegség vagy krónikus betegség, kivéve, ha az orvos úgy ítéli meg, hogy a máj megnagyobbodása másodlagos az APDS miatt, vagy ismert máj- vagy epeúti rendellenességek (kivéve a Gilbert-szindrómát vagy a tünetmentes epeköveket)
• A vizsgáló megállapította, hogy a betegnél klinikailag jelentős eltérések mutatkoztak a laboratóriumi eredményekben (vérrutin, vér biokémiai vagy vizeletvizsgálat)
• Májbetegségben vagy májkárosodásban szenvedő betegek, klinikailag szignifikáns kóros májfunkciós tesztek (alanin-aminotranszferáz és aszpartát-aminotranszferáz a normálérték felső határának 2,5-szerese felett), vesekárosodás/vesebetegség anamnézisében (pl. vese-trauma, glomerulonephritis, vagy csak egy ilyen betegségben szenvednek) vese), vagy károsodott veseműködés, A szérum kreatininszint >1,5 mg/dL (133 μmol/L). LVEF < 50%, Fridericia korrigált QT-intervallum (QTcF) ≥450 ms férfiaknál és 470 ms nőknél;
• Ha a vizsgálati alany klinikai eltérése vagy laboratóriumi paraméterei nem szerepelnek kifejezetten a felvételi vagy kizárási kritériumok között, és a vizsgált populáció referenciatartományán kívül esnek, csak akkor vehetők fel a vizsgálatba, ha a vizsgáló egyetért, és rögzíti, hogy a lelet valószínűleg nem vezet be. további kockázati tényezők, és nem zavarják a vizsgálati eljárást.
• A rendszeres alkoholfogyasztás történetét a vizsgálatot követő 6 hónapon belül 14 egység feletti átlagos heti bevitelként határozták meg. Egy egység 8 gramm alkoholnak felel meg: fél korsó (~240 ml) sör, 1 pohár (125 ml) bor vagy 1 pohár (25 ml) szeszes ital.
• A képernyő pozitív kábítószerrel való visszaélés miatt. Legális orvosi célokra használt gyógyszerek vizsgálata (pl. benzodiazepinek, opioid fájdalomcsillapítók) nem feltétlenül zárja ki a vizsgálatban való részvételt, és a vizsgálatvezető belátása szerint dönt.
• Bármely vizsgálati gyógyszerrel vagy annak összetevőivel (beleértve a laktózt is) szembeni érzékenység anamnézisében, vagy olyan gyógyszer- vagy egyéb allergiával (beleértve a tejfehérje-allergiát is), amelyet a vizsgáló alkalmatlannak ítélt a vizsgálatban való részvételre.
• Pozitív hepatitis B felületi antigén (HBsAg) és hepatitis C antitest teszteredmény a szűrés időpontjában vagy a vizsgált gyógyszer első beadása előtt 3 hónapon belül. Hepatitis B vírussal (HBV) vagy hepatitis C vírussal (HCV) fertőzött betegek (a definíció szerint Hepatitis B felszíni antigén (HbsAg) és/vagy hepatitis B core antitest (HbcAb) pozitív, és a HBV DNS > 500 NE/mL vagy > 2500 kópia/ Pozitív anti-HCV antitest és HCV-RNS mennyiségi meghatározása > a normál tesztegység felső határa).
• Kontrollálatlan tüdőfibrózisa, akut tüdőbetegsége, intersticiális tüdőgyulladása van;
• Aktív vírusos, bakteriális, gombás vagy egyéb, szisztematikus kezelést igénylő fertőzésben szenvedők (pl. aktív tuberkulózis), kivéve a körömágy gombás fertőzéseit;
• Véradás/vérveszteség ≥400 ml vagy több az első adag előtti 8 héten belül;
• Az anamnézisben szereplő immunhiány (szerzett és veleszületett), szervátültetés, allogén csontvelő vagy hematopoietikus őssejt-transzplantáció anamnézisében; Aktív autoimmun betegség vagy autoimmun betegség anamnézisében (például autoimmun enteritis és szisztémás lupus erythematosus);
• A gyógyszer beadását és felszívódását számos tényező befolyásolja, mint például a nyelési képtelenség, krónikus hasmenés, bélelzáródás (funkcionális).
• A résztvevők klinikai vizsgálatban vettek részt, és a vizsgálati gyógyszert a következő időszakban kapták meg a vizsgálatban szereplő első vizsgált gyógyszer beadása előtt: 30 nap, 5 felezési idő vagy a vizsgált gyógyszer biológiai hatásának kétszerese, attól függően, hogy melyik a régebbi .
• Nehéz vagy súlyos szív- és érrendszeri betegségben szenved: szív- vagy aortaműtét a kórtörténetben; Szívinfarktus anamnézisében; A szűrési időszakot megelőző 6 hónapban kontrollálhatatlan anginája volt, vagy jelenleg angina elleni gyógyszert szed; III/IV fokozatú pangásos szívelégtelenség; Klinikai beavatkozást igénylő aritmiák; Bármilyen egyéb szív- és érrendszeri betegség, amelyről a vizsgáló úgy ítéli meg, hogy nem alkalmas a vizsgálatban való részvételre;
• Az élő vakcinákat (beleértve az attenuált élő vakcinákat is) a kísérleti gyógyszer első beadása előtt 6 héten belül, a vizsgálati időszak alatt és a CVL237 tabletta utolsó beadása után 7 napon belül adták be.
• Azok a betegek, akik nem tudják abbahagyni a QT-megnyúlást okozó gyógyszerek, például az antiarrhythmiás gyógyszerek szedését a vizsgálati időszak alatt.
• A beteg anamnézisében rosszindulatú daganat (a limfómától eltérően) szerepel, vagy a kezdeti adagolást megelőző 3 éven belül egy korábban diagnosztizált rosszindulatú daganatból eredő maradék betegségre utaló jelek vannak;
• Azok az alanyok, akiket más okok miatt alkalmatlannak ítéltek erre a vizsgálatra.