CVL237 Tabletten voor APDS/PASLI

Inclusiecriteria:

• Mannelijke en vrouwelijke patiënten in de leeftijd van 18-75 jaar (inclusief grenswaarden);
• Patiënten met een klinisch fenotype dat consistent is met APDS, waaronder een voorgeschiedenis van recidiverende oor-, sinus- of longinfecties (vaker dan verwacht bij immunoactieve personen) en patiënten waarvan bekend is dat ze type 1 APDS-gerelateerde PI3K-genmutaties hebben (bijv. E1021K, N334K , E525K en C416R) of type 2 APDS-gerelateerde mutaties;
• In deel I en II moet de patiënt proliferatie van lymfeklieren en/of extranodale lymfocyten hebben, evenals klinische bevindingen en manifestaties die consistent zijn met APDS/PASLI, zoals een voorgeschiedenis van terugkerende oor-, sinus- en longinfecties en/of orgaandysfunctie. bijvoorbeeld longen, lever). Bovendien moeten patiënten in Deel II ten minste één meetbare lymfeklierlaesie hebben op een CT- of MRI-scan.
• Tijdens de screening werden de vitale functies (systolische bloeddruk, diastolische bloeddruk en hartslag) beoordeeld in zittende houding na ten minste 3 minuten rust. Zittende vitale functies moeten binnen het volgende bereik liggen:
• Systolische bloeddruk, 90-139 mm Hg
• Diastolische bloeddruk, 50-89 mm Hg
• polsslag, 50-100 bpm; Tot 110 bpm bij tieners
• Verwachte overleving ≥3 maanden;
• Zwangere vrouwen, vrouwen die borstvoeding geven of vruchtbare vrouwen met een negatieve zwangerschapstest bij aanvang; Mannen en vrouwen met 6) vruchtbaarheid moeten toestemming geven voor het gebruik van medisch goedgekeurde anticonceptiemethoden tijdens de onderzoeksperiode en binnen 6 maanden na de laatste dosis;
• Heeft niet deelgenomen aan klinische onderzoeken binnen 1 maand vóór deelname aan het onderzoek;
• In staat zijn om te voldoen aan het testprotocol (zoals bepaald door de onderzoeker);
• Meld u aan als vrijwilliger om deel te nemen aan deze klinische proef, begrijp de onderzoeksprocedure en ben in staat de geïnformeerde toestemming persoonlijk te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Eerder of gelijktijdig gebruik van immunosuppressiva, zoals:

  1. Gebruik van mTOR-remmers (bijv. sirolimus, rapamycine, Everolimus) of PI3kδ-remmers (selectieve of niet-selectieve PI3K-remmers) binnen 5 halfwaardetijden voorafgaand aan de initiële medicatie, maar kortdurend gebruik toestaand, voor een totaal van niet meer dan 5 dagen, maar alleen binnen 1 maand voorafgaand aan de inschrijving voor het onderzoek.
  2. Gebruik middelen die de B-cellen afbreken (bijv. Rituximab) binnen 5 halfwaardetijden vóór de eerste toediening; Als de patiënt eerder is behandeld met middelen die B-cellen afbreken, moet het absolute aantal B-lymfocyten in het bloed weer normaal worden.
  3. Belimumab of cyclofosfamide binnen 5 halfwaardetijden had gebruikt voordat het onderzoeksgeneesmiddel voor het eerst werd ingenomen.
  4. Gebruik van cyclosporine A, nystatine, 6-mercaptopurine, azathioprine of methotrexaat binnen 5 halfwaardetijden voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
  5. Gebruik dagelijks meer dan 25 mg prednison of een equivalente dosis glucocorticoïden gedurende 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis.
  6. Andere immunosuppressiva waarvan de effecten naar verwachting bij aanvang van het onderzoek aanhouden.
• Behandeling met bekende OATP1B1- en OATP1B3-substraatgeneesmiddelen, CYP3A4/5-substraatgeneesmiddelen, middellangwerkende en krachtige CYP3A4/5-remmers, krachtige CYP3A4/5-inductoren, als de behandeling niet kan worden beëindigd of kan worden overgeschakeld op een ander geneesmiddel voordat de onderzoekstherapie wordt gestart;
• Geneesmiddelen die momenteel worden gebruikt en die worden gemetaboliseerd door het iso-enzym CYP1A2 en een smalle therapeutische index hebben (reacties op blootstelling geven aan dat geneesmiddelen die gepaard gaan met het verhogen van hun blootstellingsniveaus met het gebruik van krachtige remmers ernstige veiligheidsproblemen kunnen veroorzaken (bijv. Tip-torsie-ventriculaire tachycardie))
• Huidige voorgeschiedenis van leverziekte of chronische ziekte, tenzij door de arts is vastgesteld dat een vergroting van de lever secundair is aan APDS, of bekende lever- of galwegafwijkingen (anders dan het Gilbert-syndroom of asymptomatische galstenen)
• De onderzoeker stelde vast dat de patiënt klinisch significante afwijkingen had in de laboratoriumresultaten (bloedroutine, biochemische bloedroutine of urineroutine).
• Patiënten met een leverziekte of leverbeschadiging, klinisch significante abnormale leverfunctietests (alanineaminotransferase en aspartaataminotransferase > 2,5 keer de bovengrens van normaal), een voorgeschiedenis van nierbeschadiging/nierziekte (bijv. niertrauma, glomerulonefritis, of met slechts één nier) of een verminderde nierfunctie. De serumcreatininespiegel was >1,5 mg/dl (133 μmol/l). LVEF < 50%, Fridericia gecorrigeerd QT-interval (QTcF) ≥450 ms voor mannen en 470 ms voor vrouwen;
• Als de klinische afwijking of laboratoriumparameters van een proefpersoon niet specifiek zijn vermeld in de inclusie- of exclusiecriteria en buiten het referentiebereik van de onderzochte populatie vallen, mogen deze alleen in het onderzoek worden opgenomen als de onderzoeker ermee instemt en vastlegt dat het onwaarschijnlijk is dat de bevinding tot een nieuw onderzoek zal leiden. extra risicofactoren en zal de onderzoeksprocedure niet verstoren.
• De geschiedenis van regelmatig alcoholgebruik binnen zes maanden na het onderzoek werd gedefinieerd als een gemiddelde wekelijkse inname van > 14 eenheden. Eén eenheid komt overeen met 8 gram alcohol: een halve pint (~240 ml) bier, 1 glas (125 ml) wijn of 1 glas (25 ml) sterke drank.
• Screen positief op middelenmisbruik. Testen op medicijnen die voor legitieme medische doeleinden worden gebruikt (bijv. benzodiazepines, opioïde analgetica) sluit deelname aan het onderzoek niet noodzakelijkerwijs uit en is ter beoordeling van de hoofdonderzoeker.
• Een voorgeschiedenis van gevoeligheid voor een onderzoeksgeneesmiddel of de componenten daarvan (waaronder lactose) of voor een voorgeschiedenis van geneesmiddelen- of andere allergieën (waaronder melkeiwitallergieën) die de onderzoeker ongeschikt achtte voor deelname aan het onderzoek.
• Positieve testresultaten voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) en hepatitis C-antilichaam op het moment van screening of binnen 3 maanden vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Patiënten geïnfecteerd met het hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus (HCV) (gedefinieerd als Hepatitis B-oppervlakteantigeen (HbsAg) en/of Hepatitis B-kernantilichaam (HbcAb) positief en HBV DNA > 500 IE/ml of > 2500 kopieën/ ml; positieve anti-HCV-antilichaam en HCV-RNA-kwantificering > bovengrens van normale testeenheid).
• Als u ongecontroleerde longfibrose, acute longziekte, interstitiële longontsteking heeft;
• Mensen met actieve virale, bacteriële, schimmel- of andere infecties die een systematische behandeling vereisen (bijv. actieve tuberculose), met uitzondering van nagelbedschimmelinfecties;
• Bloeddonatie/bloedverlies ≥400 ml of meer binnen 8 weken vóór de eerste dosis;
• Geschiedenis van immunodeficiëntie (verworven en aangeboren), geschiedenis van orgaantransplantatie, allogene beenmerg- of hematopoietische stamceltransplantatie; Actieve auto-immuunziekte of een voorgeschiedenis van auto-immuunziekte (zoals auto-immuunenteritis en systemische lupus erythematosus);
• Er zijn veel factoren die de toediening en absorptie van geneesmiddelen beïnvloeden, zoals onvermogen om te slikken, chronische diarree, darmobstructie (functioneel).
• Deelnemers namen deel aan een klinische proef en ontvingen het onderzoeksgeneesmiddel gedurende de volgende periode voorafgaand aan de toediening van het eerste onderzoeksgeneesmiddel in dit onderzoek: 30 dagen, 5 halfwaardetijden, of tweemaal de duur van het biologische effect van het onderzoeksgeneesmiddel, afhankelijk van welke van de twee het oudst is .
• Aanwezig met moeilijke of belangrijke hart- en vaatziekten: geschiedenis van hart- of aortachirurgie; Geschiedenis van een hartinfarct; Oncontroleerbare angina pectoris heeft gehad in de 6 maanden voorafgaand aan de screeningsperiode, of momenteel medicijnen tegen angina pectoris gebruikt; Graad III/IV congestief hartfalen; Aritmieën die klinische interventie vereisen; Elke andere hart- en vaatziekten waarvan de onderzoeker vaststelt dat deze niet geschikt zijn voor deelname aan het onderzoek;
• Levende vaccins (inclusief eventuele verzwakte levende vaccins) werden toegediend binnen 6 weken vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, tijdens de onderzoeksperiode en binnen 7 dagen na de laatste toediening van CVL237-tabletten.
• Patiënten die tijdens de onderzoeksperiode niet kunnen stoppen met het innemen van medicijnen die QT-verlenging kunnen veroorzaken, zoals anti-aritmica.
• De patiënt heeft een voorgeschiedenis van maligniteit (anders dan lymfoom) of tekenen van resterende ziekte van een eerder gediagnosticeerde maligniteit binnen 3 jaar voorafgaand aan de initiële dosering;
• Proefpersonen die om andere redenen ongeschikt worden geacht voor dit onderzoek.