Comprimidos CVL237 para APDS/PASLI

Critério de inclusão:

• Pacientes do sexo masculino e feminino com idade entre 18 e 75 anos (incluindo valores limite);
• Pacientes com um fenótipo clínico consistente com APDS, incluindo uma história de infecções recorrentes de ouvido, seios da face ou pulmões (mais frequentemente do que o esperado em indivíduos imunoativos) e pacientes conhecidos por terem mutações PI3K no gene tipo 1 relacionadas à APDS (por exemplo, E1021K, N334K , E525K e C416R) ou mutações relacionadas ao APDS tipo 2;
• Nas Partes I e II, o paciente deve apresentar proliferação linfonodal e/ou extranodal de linfócitos, bem como achados e manifestações clínicas consistentes com APDS/PASLI, como história de infecções recorrentes de ouvido - seios da face - pulmão e/ou disfunção orgânica ( por exemplo, pulmão, fígado). Além disso, na Parte II, os pacientes devem ter pelo menos uma lesão mensurável de linfonodo em uma tomografia computadorizada ou ressonância magnética.
• Durante a triagem, os sinais vitais (pressão arterial sistólica, pressão arterial diastólica e pulsação) foram avaliados na posição sentada após pelo menos 3 minutos de repouso. Os sinais vitais sentados devem estar dentro da seguinte faixa:
• Pressão arterial sistólica, 90-139 mm Hg
• Pressão arterial diastólica, 50-89 mm Hg
• frequência de pulso, 50-100 bpm; Até 110 bpm em adolescentes
• Sobrevida esperada ≥3 meses;
• Mulheres grávidas ou lactantes ou mulheres férteis com teste de gravidez negativo no início do estudo; Homens e mulheres com 6) fertilidade devem consentir com o uso de métodos contraceptivos aprovados clinicamente durante o período do estudo e dentro de 6 meses após a última dosagem;
• Não participou de nenhum ensaio clínico no período de 1 mês antes de ingressar no estudo;
• Capaz de cumprir o protocolo de teste (conforme determinado pelo investigador);
• Voluntarie-se para participar deste ensaio clínico, compreender o procedimento do estudo e ser capaz de assinar pessoalmente o consentimento informado.

Critério de exclusão:

• Uso prévio ou concomitante de medicamentos imunossupressores, como:

  1. Uso de inibidores de mTOR (por exemplo, sirolimus, rapamicina, Everolimus) ou inibidores PI3kδ (inibidores seletivos ou não seletivos de PI3K) dentro de 5 meias-vidas antes da medicação inicial, mas permite o uso de curto prazo, para um total de não mais que 5 dias, mas apenas dentro de 1 mês antes da inscrição no estudo.
  2. Use agentes depletores de células B (por ex. Rituximabe) dentro de 5 meias-vidas antes da administração inicial; Se o paciente tiver sido previamente tratado com agentes depletores de células B, a contagem absoluta de linfócitos B no sangue deve voltar ao normal.
  3. tomou Belimumabe ou ciclofosfamida dentro de 5 meias-vidas antes de tomar o medicamento do estudo pela primeira vez.
  4. Uso de ciclosporina A, nistatina, 6-mercaptopurina, azatioprina ou metotrexato dentro de 5 meias-vidas antes da primeira administração do medicamento em estudo.
  5. Use mais de 25 mg de prednisona ou uma dose equivalente de glicocorticóides diariamente durante 2 semanas antes da primeira dose.
  6. Outros medicamentos imunossupressores cujos efeitos deverão permanecer no início do estudo.
• Sendo tratado com medicamentos substrato OATP1B1 e OATP1B3 conhecidos, medicamentos substrato CYP3A4/5, inibidores potentes e de ação intermediária do CYP3A4/5, indutores potentes do CYP3A4/5, se o tratamento não puder ser interrompido ou alterado para outro medicamento antes de iniciar a terapia experimental;
• Medicamentos atualmente utilizados que são metabolizados pela isoenzima CYP1A2 e têm um índice terapêutico estreito (as respostas à exposição indicam que os medicamentos que acompanham o aumento dos seus níveis de exposição com o uso de inibidores poderosos podem causar sérias preocupações de segurança (por exemplo, taquicardia ventricular por torção de ponta))
• História atual de doença hepática ou doença crônica, a menos que o aumento do fígado seja determinado pelo médico como secundário à APDS ou anormalidades conhecidas do fígado ou do trato biliar (exceto síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos)
• O investigador determinou que o paciente apresentava anormalidades clinicamente significativas nos resultados laboratoriais (rotina sanguínea, bioquímica sanguínea ou rotina urinária)
• Pacientes com doença hepática ou lesão hepática, testes de função hepática anormais clinicamente significativos (alanina aminotransferase e aspartato aminotransferase > 2,5 vezes o limite superior do normal), história de lesão renal/doença renal (por exemplo, trauma renal, glomerulonefrite ou ter apenas um renal), ou função renal prejudicada, o nível de creatinina sérica foi >1,5 mg/dL (133 μmol/L). FEVE < 50%, intervalo QT corrigido de Fridericia (QTcF) ≥450 ms para homens e 470 ms para mulheres;
• Se a anormalidade clínica ou os parâmetros laboratoriais de um sujeito não estiverem especificamente listados nos critérios de inclusão ou exclusão e estiverem fora do intervalo de referência da população estudada, eles poderão ser incluídos no estudo somente se o investigador concordar e registrar que é improvável que o achado introduza fatores de risco adicionais e não interferirá no procedimento do estudo.
• A história de consumo regular de álcool nos últimos 6 meses do estudo foi definida como uma ingestão média semanal de > 14 unidades. Uma unidade equivale a 8 gramas de álcool: meio litro (~240 ml) de cerveja, 1 copo (125 ml) de vinho ou 1 copo (25 ml) de destilado.
• Triagem positiva para abuso de substâncias. Testes para medicamentos usados ​​para fins médicos legítimos (por exemplo, benzodiazepínicos, analgésicos opioides) não exclui necessariamente a participação no estudo e ficará a critério do investigador principal.
• Um histórico de sensibilidade a qualquer medicamento experimental ou seus componentes (incluindo lactose) ou a um histórico de medicamentos ou outras alergias (incluindo alergias à proteína do leite) que o investigador considerou inadequado para participação no estudo.
• Resultados positivos do teste de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) e anticorpos da hepatite C no momento da triagem ou dentro de 3 meses antes de receber pela primeira vez o medicamento do estudo. Pacientes infectados com vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV) (definidos como antígeno de superfície da hepatite B (HbsAg) e/ou anticorpo central da hepatite B (HbcAb) positivo e DNA do HBV > 500 UI/mL ou > 2.500 cópias/ mL; Anticorpo anti-HCV positivo e quantificação de RNA-HCV > limite superior da unidade de teste normal).
• Têm fibrose pulmonar não controlada, doença pulmonar aguda, inflamação pulmonar intersticial;
• Pessoas com infecções virais, bacterianas, fúngicas ou outras ativas que requeiram tratamento sistemático (por exemplo, tuberculose ativa), excluindo infecções fúngicas do leito ungueal;
• Doação de sangue/perda de sangue ≥400 ml ou mais nas 8 semanas antes da primeira dose;
• História de imunodeficiência (adquirida e congênita), história de transplante de órgãos, transplante alogênico de medula óssea ou células-tronco hematopoiéticas; Doença autoimune ativa ou história de doença autoimune (como enterite autoimune e lúpus eritematoso sistêmico);
• Existem muitos fatores que afetam a administração e absorção de medicamentos, como incapacidade de engolir, diarreia crônica, obstrução intestinal (funcional).
• Os participantes participaram de um ensaio clínico e receberam o medicamento experimental durante o seguinte período de tempo antes da administração do primeiro medicamento experimental neste estudo: 30 dias, 5 meias-vidas ou duas vezes a duração do efeito biológico do medicamento experimental, o que for mais antigo .
• Apresentar doença cardiovascular difícil ou importante: história de cirurgia cardíaca ou aórtica; História de infarto do miocárdio; Teve angina incontrolável nos 6 meses anteriores ao período de triagem ou está atualmente em uso de medicação antiangina; Insuficiência cardíaca congestiva grau III/IV; Arritmias que requerem intervenção clínica; Qualquer outra doença cardiovascular que o investigador determine não ser adequada para participação no estudo;
• As vacinas vivas (incluindo quaisquer vacinas vivas atenuadas) foram administradas dentro de 6 semanas antes da primeira administração do medicamento experimental, durante o período do estudo e dentro de 7 dias após a última administração de comprimidos de CVL237.
• Pacientes que não conseguem parar de tomar medicamentos que possam causar prolongamento do intervalo QT, como medicamentos antiarrítmicos, durante o período do estudo.
• O paciente tem histórico de malignidade (exceto linfoma) ou evidência de doença residual de uma malignidade previamente diagnosticada nos 3 anos anteriores à dosagem inicial;
• Sujeitos considerados inadequados para este estudo por outros motivos.