CVL237 Tabletas para APDS/PASLI

Criterios de inclusión:

• Pacientes masculinos y femeninos de 18 a 75 años (incluidos los valores límite);
• Pacientes con un fenotipo clínico compatible con APDS, incluidos antecedentes de infecciones recurrentes de oído, senos nasales o pulmones (más frecuentemente de lo esperado en individuos inmunoactivos), y pacientes que se sabe que tienen mutaciones en el gen PI3K relacionado con APDS tipo 1 (p. ej., E1021K, N334K , E525K y C416R) o mutaciones relacionadas con APDS tipo 2;
• En las Partes I y II, el paciente debe tener proliferación de linfocitos extraganglionares y/o ganglios linfáticos, así como hallazgos y manifestaciones clínicas compatibles con APDS/PASLI, como antecedentes de infecciones recurrentes de oído, senos nasales y pulmones y/o disfunción orgánica ( ej., pulmón, hígado). Además, en la Parte II, los pacientes deben tener al menos una lesión de ganglio linfático mensurable en una tomografía computarizada o resonancia magnética.
• Durante la evaluación, los signos vitales (presión arterial sistólica, presión arterial diastólica y frecuencia del pulso) se evaluaron sentados después de al menos 3 minutos de descanso. Los signos vitales sentado deben estar dentro del siguiente rango:
• Presión arterial sistólica, 90-139 mm Hg
• Presión arterial diastólica, 50-89 mm Hg
• frecuencia del pulso, 50 a 100 lpm; Hasta 110 bpm en adolescentes
• Supervivencia esperada ≥3 meses;
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia o mujeres fértiles con prueba de embarazo negativa al inicio del estudio; Los hombres y mujeres con 6) fertilidad deben dar su consentimiento para el uso de métodos anticonceptivos médicamente aprobados durante el período del estudio y dentro de los 6 meses posteriores a la última dosis;
• No participó en ningún ensayo clínico dentro del mes anterior a unirse al estudio;
• Capaz de cumplir con el protocolo de prueba (según lo determine el investigador);
• Ser voluntario para participar en este ensayo clínico, comprender el procedimiento del estudio y poder firmar el consentimiento informado en persona.

Criterio de exclusión:

• Uso previo o concurrente de medicamentos inmunosupresores, como:

  1. Uso de inhibidores de mTOR (p. ej., sirolimus, rapamicina, everolimus) o inhibidores de PI3kδ (inhibidores de PI3K selectivos o no selectivos) dentro de las 5 vidas medias anteriores a la medicación inicial, pero se permite el uso a corto plazo, para un total de no más de 5 días, pero solo dentro de 1 mes antes de la inscripción en el estudio.
  2. Utilice agentes que agotan las células B (p. ej. Rituximab) dentro de las 5 vidas medias anteriores a la administración inicial; Si el paciente ha sido tratado previamente con agentes depletores de células B, el recuento absoluto de linfocitos B en sangre debe volver a la normalidad.
  3. había tomado Belimumab o ciclofosfamida dentro de las 5 vidas medias antes de tomar por primera vez el fármaco del estudio.
  4. Uso de ciclosporina A, nistatina, 6-mercaptopurina, azatioprina o metotrexato dentro de las 5 vidas medias anteriores a la primera administración del fármaco del estudio.
  5. Use más de 25 mg de prednisona o una dosis equivalente de glucocorticoides al día durante 2 semanas antes de la primera dosis.
  6. Otros fármacos inmunosupresores cuyos efectos se espera que se mantengan al inicio del estudio.
• Estar en tratamiento con fármacos sustrato conocidos de OATP1B1 y OATP1B3, fármacos sustrato de CYP3A4/5, inhibidores potentes y de acción intermedia de CYP3A4/5, inductores potentes de CYP3A4/5, si el tratamiento no se puede interrumpir o cambiar a otro fármaco antes de iniciar la terapia en investigación;
• Medicamentos utilizados actualmente que son metabolizados por la isoenzima CYP1A2 y tienen un índice terapéutico estrecho (las respuestas de exposición indican que los medicamentos que acompañan el aumento de sus niveles de exposición con el uso de inhibidores potentes pueden causar serios problemas de seguridad (p. ej., taquicardia ventricular por torsión de la punta))
• Antecedentes actuales de enfermedad hepática o enfermedad crónica, a menos que su médico determine que el agrandamiento del hígado es secundario a APDS o anomalías conocidas del hígado o del tracto biliar (distintas del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos)
• El investigador determinó que el paciente tenía anomalías clínicamente significativas en los resultados de laboratorio (rutina de sangre, bioquímica sanguínea o rutina de orina).
• Pacientes con enfermedad hepática o lesión hepática, pruebas de función hepática anormales clínicamente significativas (alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa > 2,5 veces el límite superior normal), antecedentes de lesión renal/enfermedad renal (p. ej., traumatismo renal, glomerulonefritis o tener solo un riñón) o insuficiencia renal. El nivel de creatinina sérica fue >1,5 mg/dl (133 μmol/l). FEVI < 50%, intervalo QT corregido por Fridericia (QTcF) ≥450 ms para hombres y 470 ms para mujeres;
• Si la anomalía clínica o los parámetros de laboratorio de un sujeto no se enumeran específicamente en los criterios de inclusión o exclusión y están fuera del rango de referencia de la población estudiada, pueden incluirse en el estudio sólo si el investigador está de acuerdo y registra que es poco probable que el hallazgo introduzca factores de riesgo adicionales y no interferirá con el procedimiento del estudio.
• El historial de consumo regular de alcohol dentro de los 6 meses posteriores al estudio se definió como una ingesta semanal promedio de > 14 unidades. Una unidad equivale a 8 gramos de alcohol: media pinta (~240 ml) de cerveza, 1 vaso (125 ml) de vino o 1 vaso (25 ml) de licores.
• Prueba positiva para abuso de sustancias. Pruebas de drogas utilizadas con fines médicos legítimos (p. ej. benzodiazepinas, analgésicos opioides) no necesariamente excluye la participación en el estudio y quedará a discreción del investigador principal.
• Un historial de sensibilidad a cualquier medicamento en investigación o sus componentes (incluida la lactosa) o un historial de alergias a medicamentos u otras alergias (incluidas las alergias a las proteínas de la leche) que el investigador consideró inadecuado para participar en el estudio.
• Resultados positivos de las pruebas del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) y del anticuerpo de la hepatitis C en el momento de la selección o dentro de los 3 meses anteriores a recibir por primera vez el fármaco del estudio. Pacientes infectados con el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) (definido como antígeno de superficie de la hepatitis B (HbsAg) y/o anticuerpo central de la hepatitis B (HbcAb) positivo y ADN del VHB > 500 UI/mL o > 2500 copias/ ml; cuantificación positiva de anticuerpos anti-VHC y ARN-VHC > límite superior de la unidad de prueba normal).
• Tiene fibrosis pulmonar no controlada, enfermedad pulmonar aguda, inflamación pulmonar intersticial;
• Personas con infecciones virales, bacterianas, fúngicas u otras infecciones activas que requieran tratamiento sistemático (p. ej., tuberculosis activa), excluidas las infecciones fúngicas del lecho ungueal;
• Donación de sangre/pérdida de sangre ≥400 ml o más en las 8 semanas anteriores a la primera dosis;
• Antecedentes de inmunodeficiencia (adquirida y congénita), antecedentes de trasplante de órganos, trasplante alogénico de médula ósea o de células madre hematopoyéticas; Enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune (como enteritis autoinmune y lupus eritematoso sistémico);
• Hay muchos factores que afectan la administración y absorción del fármaco, como la incapacidad para tragar, diarrea crónica, obstrucción intestinal (funcional).
• Los participantes participaron en un ensayo clínico y recibieron el fármaco en investigación durante el siguiente período de tiempo antes de la administración del primer fármaco en investigación en este estudio: 30 días, 5 vidas medias o el doble de la duración del efecto biológico del fármaco en investigación, lo que sea mayor. .
• Presentar enfermedad cardiovascular difícil o importante: antecedentes de cirugía cardíaca o aórtica; Historia de infarto de miocardio; Tuvo angina incontrolable en los 6 meses anteriores al período de selección o actualmente está tomando medicamentos contra la angina; Insuficiencia cardíaca congestiva de grado III/IV; Arritmias que requieren intervención clínica; Cualquier otra enfermedad cardiovascular que el investigador determine que no es adecuada para participar en el estudio;
• Las vacunas vivas (incluidas las vacunas vivas atenuadas) se administraron dentro de las 6 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del ensayo, durante el período del estudio y dentro de los 7 días posteriores a la última administración de las tabletas CVL237.
• Pacientes que no pueden dejar de tomar medicamentos que puedan provocar una prolongación del intervalo QT, como fármacos antiarrítmicos, durante el período del estudio.
• El paciente tiene antecedentes de malignidad (distinta del linfoma) o evidencia de enfermedad residual de una malignidad previamente diagnosticada dentro de los 3 años anteriores a la dosificación inicial;
• Sujetos considerados inadecuados para este ensayo por otros motivos.