Tablety CVL237 pro APDS/PASLI

Kritéria pro zařazení:

• Muži a ženy ve věku 18-75 let (včetně hraničních hodnot);
• Pacienti s klinickým fenotypem konzistentním s APDS, včetně anamnézy rekurentních infekcí ucha, dutin nebo plic (častěji, než se očekávalo u imunoaktivních jedinců), a pacienti, o kterých je známo, že mají mutace genu PI3K související s APDS 1 (např. E1021K, N334K , E525K a C416R) nebo mutace související s APDS typu 2;
• V části I a II musí mít pacient proliferaci lymfatických uzlin a/nebo extranodálních lymfocytů, stejně jako klinické nálezy a projevy odpovídající APDS/PASLI, jako je anamnéza rekurentních infekcí ucha – sinus – plic a/nebo orgánové dysfunkce ( např. plíce, játra). Kromě toho v části II musí mít pacienti alespoň jednu měřitelnou lézi lymfatických uzlin na CT nebo MRI vyšetření.
• Během screeningu byly vitální funkce (systolický krevní tlak, diastolický krevní tlak a tepová frekvence) hodnoceny v sedě po alespoň 3 minutách odpočinku. Životní funkce vsedě by měly být v následujícím rozmezí:
• Systolický krevní tlak, 90-139 mm Hg
• Diastolický krevní tlak, 50-89 mm Hg
• tepová frekvence, 50-100 bpm; Až 110 bpm u teenagerů
• Očekávané přežití ≥3 měsíce;
• Těhotné nebo kojící ženy nebo ženy ve fertilním věku s negativním těhotenským testem na začátku; Muži a ženy s 6) plodností musí souhlasit s používáním lékařsky schválených antikoncepčních metod během období studie a do 6 měsíců po poslední dávce;
• neúčastnil se žádného klinického hodnocení během 1 měsíce před vstupem do studie;
• Schopnost vyhovět zkušebnímu protokolu (jak určí zkoušející);
• Dobrovolně se zúčastnit tohoto klinického hodnocení, porozumět postupu studie a být schopen osobně podepsat informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí nebo současné užívání imunosupresivních léků, jako jsou:

  1. Použití inhibitorů mTOR (např. sirolimus, rapamycin, Everolimus) nebo inhibitorů PI3kδ (selektivní nebo neselektivní inhibitory PI3K) během 5 poločasů před počáteční medikací, ale umožňuje krátkodobé použití, celkem ne více než 5 dnů, ale pouze do 1 měsíce před zařazením do studie.
  2. Použijte činidla depleční B lymfocytů (např. Rituximab) během 5 poločasů před prvním podáním; Pokud byl pacient dříve léčen látkami snižujícími B lymfocyty, musí se absolutní počet B lymfocytů v krvi vrátit k normálu.
  3. užívali belimumab nebo cyklofosfamid během 5 poločasů před prvním užitím studovaného léku.
  4. Použití cyklosporinu A, nystatinu, 6-merkaptopurinu, azathioprinu nebo methotrexátu během 5 poločasů před prvním podáním studovaného léku.
  5. Užívejte více než 25 mg prednisonu nebo ekvivalentní dávku glukokortikoidů denně po dobu 2 týdnů před první dávkou.
  6. Další imunosupresivní léky, u nichž se očekává, že jejich účinky přetrvají i na začátku studie.
• být léčen známými substráty OATP1B1 a OATP1B3, substráty CYP3A4/5, střednědobě působícími a silnými inhibitory CYP3A4/5, silnými induktory CYP3A4/5, pokud léčbu nelze ukončit nebo přejít na jiný lék před zahájením zkoumané terapie;
• V současnosti používané léky, které jsou metabolizovány izoenzymem CYP1A2 a mají úzký terapeutický index (reakce na expozici naznačují, že léky, které doprovázejí zvýšení jejich expozičních hladin s použitím silných inhibitorů, mohou způsobit vážné bezpečnostní obavy (např. torzní komorová tachykardie hrotu))
• Současná anamnéza onemocnění jater nebo chronického onemocnění, pokud jejich klinik nezjistí, že zvětšení jater je sekundární k APDS nebo známým abnormalitám jater nebo žlučových cest (jiné než Gilbertův syndrom nebo asymptomatické žlučové kameny)
• Zkoušející zjistil, že pacient má klinicky významné abnormality v laboratorních výsledcích (krevní rutina, biochemická krev nebo rutina moči).
• Pacienti s onemocněním jater nebo poškozením jater, klinicky významnými abnormálními jaterními funkčními testy (alaninaminotransferáza a aspartátaminotransferáza > 2,5násobek horní hranice normy), anamnézou poškození ledvin/onemocnění ledvin (např. ledviny) nebo poruchou funkce ledvin. Hladina kreatininu v séru byla >1,5 mg/dl (133 μmol/L). LVEF < 50 %, Fridericia korigovaný QT interval (QTcF) ≥450 ms pro muže a 470 ms pro ženy;
• Pokud klinická abnormalita nebo laboratorní parametry subjektu nejsou konkrétně uvedeny v kritériích pro zařazení nebo vyloučení a jsou mimo referenční rozsah studované populace, mohou být zahrnuty do studie pouze v případě, že zkoušející souhlasí a zaznamená, že nález pravděpodobně nezavede. další rizikové faktory a nebudou interferovat s postupem studie.
• Historie pravidelné konzumace alkoholu během 6 měsíců od studie byla definována jako průměrný týdenní příjem > 14 jednotek. Jedna jednotka odpovídá 8 gramům alkoholu: půl pinty (~240 ml) piva, 1 sklenice (125 ml) vína nebo 1 sklenice (25 ml) lihovin.
• Screen pozitivní na zneužívání návykových látek. Testování léků používaných pro legitimní lékařské účely (např. benzodiazepiny, opioidní analgetika) nutně nevylučuje účast ve studii a bude na uvážení hlavního zkoušejícího.
• Anamnéza citlivosti na jakýkoli zkoumaný lék nebo jeho složky (včetně laktózy) nebo na lékové nebo jiné alergie (včetně alergií na mléčnou bílkovinu), které výzkumník považoval za nevhodné pro účast ve studii.
• Pozitivní výsledky testů na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) a na protilátky proti hepatitidě C v době screeningu nebo do 3 měsíců před prvním podáním studovaného léku. Pacienti infikovaní virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) (definovaným jako povrchový antigen hepatitidy B (HbsAg) a/nebo pozitivní protilátka proti hepatitidě B (HbcAb) a HBV DNA > 500 IU/ml nebo > 2 500 kopií/ ml;Kvantifikace pozitivní anti-HCV protilátky a HCV-RNA > horní hranice normální testovací jednotky).
• Máte nekontrolovanou plicní fibrózu, akutní plicní onemocnění, intersticiální plicní zánět;
• Lidé s aktivními virovými, bakteriálními, plísňovými nebo jinými infekcemi vyžadujícími systematickou léčbu (např. aktivní tuberkulóza), s výjimkou plísňových infekcí nehtového lůžka;
• Dárcovství krve/ztráta krve ≥400 ml nebo více během 8 týdnů před první dávkou;
• Imunodeficience v anamnéze (získaná a vrozená), transplantace orgánů v anamnéze, alogenní transplantace kostní dřeně nebo hematopoetických kmenových buněk; Aktivní autoimunitní onemocnění nebo anamnéza autoimunitního onemocnění (jako je autoimunitní enteritida a systémový lupus erythematodes);
• Existuje mnoho faktorů ovlivňujících podávání a absorpci léku, jako je neschopnost polykat, chronický průjem, střevní neprůchodnost (funkční).
• Účastníci se účastnili klinické studie a dostávali hodnocený lék během následujícího časového období před podáním prvního hodnoceného léku v této studii: 30 dní, 5 poločasů nebo dvojnásobek trvání biologického účinku hodnoceného léku, podle toho, co je starší .
• Přítomný s obtížným nebo závažným kardiovaskulárním onemocněním: anamnéza operace srdce nebo aorty; Infarkt myokardu v anamnéze; měl nekontrolovatelnou anginu pectoris během 6 měsíců před obdobím screeningu nebo v současné době užívá léky proti angíně; městnavé srdeční selhání stupně III/IV; Arytmie vyžadující klinickou intervenci; Jakékoli jiné kardiovaskulární onemocnění, které výzkumník určí, že není vhodné pro účast ve studii;
• Živé vakcíny (včetně jakýchkoli atenuovaných živých vakcín) byly podávány během 6 týdnů před prvním podáním zkušebního léku, během období studie a do 7 dnů po posledním podání tablet CVL237.
• Pacienti, kteří během období studie nemohou přestat užívat léky, které mohou způsobit prodloužení QT intervalu, jako jsou antiarytmika.
• Pacient má v anamnéze malignitu (jinou než lymfom) nebo prokázanou reziduální chorobu z dříve diagnostikované malignity během 3 let před počáteční dávkou;
• Subjekty považované za nevhodné pro tuto zkoušku z jiných důvodů.