CVL237 Tabletten für APDS/PASLI

Einschlusskriterien:

• Männliche und weibliche Patienten im Alter von 18–75 Jahren (einschließlich Grenzwerte);
• Patienten mit einem klinischen Phänotyp, der mit APDS übereinstimmt, einschließlich einer Vorgeschichte wiederkehrender Ohren-, Nebenhöhlen- oder Lungeninfektionen (häufiger als erwartet bei immunaktiven Personen), und Patienten, von denen bekannt ist, dass sie Typ-1-APDS-bezogene Gen-PI3K-Mutationen haben (z. B. E1021K, N334K). , E525K und C416R) oder Typ-2-APDS-bedingte Mutationen;
• In Teil I und II muss der Patient eine Lymphknoten- und/oder extranodale Lymphozytenproliferation sowie klinische Befunde und Manifestationen aufweisen, die mit APDS/PASLI vereinbar sind, wie z. z. B. Lunge, Leber). Darüber hinaus müssen Patienten in Teil II mindestens eine messbare Lymphknotenläsion im CT- oder MRT-Scan aufweisen.
• Während des Screenings wurden die Vitalfunktionen (systolischer Blutdruck, diastolischer Blutdruck und Pulsfrequenz) in sitzender Position nach mindestens 3 Minuten Ruhe beurteilt. Die Vitalfunktionen im Sitzen sollten im folgenden Bereich liegen:
• Systolischer Blutdruck, 90-139 mm Hg
• Diastolischer Blutdruck, 50-89 mm Hg
• Pulsfrequenz: 50–100 Schläge pro Minute; Bis zu 110 Schläge pro Minute bei Teenagern
• Erwartetes Überleben ≥3 Monate;
• Schwangere oder stillende Frauen oder fruchtbare Frauen mit einem negativen Schwangerschaftstest zu Studienbeginn; Männer und Frauen mit 6) Fruchtbarkeit müssen der Anwendung medizinisch zugelassener Verhütungsmethoden während des Studienzeitraums und innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosierung zustimmen;
• Hat innerhalb eines Monats vor Studienbeitritt an keiner klinischen Studie teilgenommen;
• Kann das Testprotokoll einhalten (wie vom Prüfer festgelegt);
• Nehmen Sie freiwillig an dieser klinischen Studie teil, verstehen Sie den Studienablauf und können Sie die Einverständniserklärung persönlich unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Vorherige oder gleichzeitige Einnahme von Immunsuppressiva, wie zum Beispiel:

  1. Verwendung von mTOR-Inhibitoren (z. B. Sirolimus, Rapamycin, Everolimus) oder PI3kδ-Inhibitoren (selektive oder nicht-selektive PI3K-Inhibitoren) innerhalb von 5 Halbwertszeiten vor der ersten Medikation, erlaubt jedoch eine kurzfristige Anwendung, insgesamt jedoch nicht länger als 5 Tage, jedoch nur innerhalb eines Monats vor der Einschreibung in die Studie.
  2. Verwenden Sie B-Zellen abbauende Mittel (z. B. Rituximab) innerhalb von 5 Halbwertszeiten vor der ersten Verabreichung; Wurde der Patient zuvor mit B-Zell-depletierenden Mitteln behandelt, muss sich die absolute B-Lymphozytenzahl im Blut wieder normalisieren.
  3. innerhalb von 5 Halbwertszeiten vor der ersten Einnahme des Studienmedikaments Belimumab oder Cyclophosphamid eingenommen hatten.
  4. Verwendung von Cyclosporin A, Nystatin, 6-Mercaptopurin, Azathioprin oder Methotrexat innerhalb von 5 Halbwertszeiten vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments.
  5. Nehmen Sie vor der ersten Dosis 2 Wochen lang täglich mehr als 25 mg Prednison oder eine entsprechende Dosis Glukokortikoide ein.
  6. Andere immunsuppressive Medikamente, deren Wirkung zu Beginn der Studie voraussichtlich anhalten wird.
• Behandlung mit bekannten OATP1B1- und OATP1B3-Substrat-Medikamenten, CYP3A4/5-Substrat-Medikamenten, mittelwirksamen und starken CYP3A4/5-Inhibitoren, CYP3A4/5-starken Induktoren, wenn die Behandlung vor Beginn der Prüftherapie nicht beendet oder auf ein anderes Medikament umgestellt werden kann;
• Derzeit verwendete Arzneimittel, die durch das Isoenzym CYP1A2 metabolisiert werden und eine geringe therapeutische Breite haben (Expositionsreaktionen deuten darauf hin, dass Arzneimittel, die mit einer Erhöhung ihrer Expositionsniveaus mit der Verwendung starker Inhibitoren einhergehen, schwerwiegende Sicherheitsbedenken hervorrufen können (z. B. ventrikuläre Tachykardie mit Torsion der Spitze))
• Aktuelle Vorgeschichte einer Lebererkrankung oder einer chronischen Erkrankung, es sei denn, der Arzt stellt fest, dass die Lebervergrößerung sekundär zu APDS oder bekannten Leber- oder Gallenwegsanomalien (außer Gilbert-Syndrom oder asymptomatischen Gallensteinen) ist.
• Der Prüfer stellte fest, dass der Patient klinisch signifikante Anomalien in den Laborergebnissen aufwies (Blutuntersuchung, Blutbiochemie oder Urinuntersuchung).
• Patienten mit Lebererkrankung oder Leberschädigung, klinisch signifikanten abnormalen Leberfunktionstests (Alaninaminotransferase und Aspartataminotransferase > 2,5-fach der Obergrenze des Normalwerts), einer Nierenschädigung/Nierenerkrankung in der Vorgeschichte (z. B. Nierentrauma, Glomerulonephritis oder nur einer). Niere) oder eingeschränkter Nierenfunktion. Der Serumkreatininspiegel betrug > 1,5 mg/dL (133 μmol/L). LVEF < 50 %, Fridericia-korrigiertes QT-Intervall (QTcF) ≥450 ms für Männer und 470 ms für Frauen;
• Wenn die klinische Anomalie oder die Laborparameter eines Probanden nicht ausdrücklich in den Einschluss- oder Ausschlusskriterien aufgeführt sind und außerhalb des Referenzbereichs der untersuchten Population liegen, dürfen sie nur dann in die Studie einbezogen werden, wenn der Prüfer zustimmt und festhält, dass der Befund wahrscheinlich keine Auswirkungen hat zusätzliche Risikofaktoren und beeinträchtigen den Studienablauf nicht.
• Der regelmäßige Alkoholkonsum in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten nach der Studie wurde als durchschnittliche wöchentliche Einnahme von > 14 Einheiten definiert. Eine Einheit entspricht 8 Gramm Alkohol: ein halbes Pint (~240 ml) Bier, 1 Glas (125 ml) Wein oder 1 Glas (25 ml) Spirituosen.
• Test positiv auf Drogenmissbrauch. Tests auf Arzneimittel, die für legitime medizinische Zwecke verwendet werden (z. B. Benzodiazepine, Opioid-Analgetika) schließt die Teilnahme an der Studie nicht unbedingt aus und liegt im Ermessen des Studienleiters.
• Eine Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen ein Prüfpräparat oder seine Bestandteile (einschließlich Laktose) oder eine Vorgeschichte von Arzneimittel- oder anderen Allergien (einschließlich Milcheiweißallergien), die der Prüfer für die Teilnahme an der Studie als ungeeignet erachtete.
• Positive Testergebnisse für Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) und Hepatitis-C-Antikörper zum Zeitpunkt des Screenings oder innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Einnahme des Studienmedikaments. Patienten, die mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) infiziert sind (definiert als Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HbsAg) und/oder Hepatitis-B-Kernantikörper (HbcAb) positiv und HBV-DNA > 500 IE/ml oder > 2500 Kopien/ ml; Positive Anti-HCV-Antikörper- und HCV-RNA-Quantifizierung > Obergrenze der normalen Testeinheit).
• an unkontrollierter Lungenfibrose, akuter Lungenerkrankung oder interstitieller Lungenentzündung leiden;
• Personen mit aktiven Virus-, Bakterien-, Pilz- oder anderen Infektionen, die eine systematische Behandlung erfordern (z. B. aktive Tuberkulose), ausgenommen Nagelbettpilzinfektionen;
• Blutspende/Blutverlust ≥400 ml oder mehr innerhalb von 8 Wochen vor der ersten Dosis;
• Vorgeschichte einer Immunschwäche (erworben und angeboren), Vorgeschichte einer Organtransplantation, allogener Knochenmarkstransplantation oder hämatopoetischer Stammzelltransplantation; Aktive Autoimmunerkrankung oder Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte (wie Autoimmunenteritis und systemischer Lupus erythematodes);
• Es gibt viele Faktoren, die die Verabreichung und Absorption von Arzneimitteln beeinflussen, wie z. B. Schluckstörungen, chronischer Durchfall und Darmverschluss (funktionell).
• Die Teilnehmer nahmen an einer klinischen Studie teil und erhielten das Prüfpräparat im folgenden Zeitraum vor der Verabreichung des ersten Prüfpräparats in dieser Studie: 30 Tage, 5 Halbwertszeiten oder die doppelte Dauer der biologischen Wirkung des Prüfpräparats, je nachdem, welcher Zeitraum älter ist .
• Patienten mit schwerer oder schwerwiegender Herz-Kreislauf-Erkrankung: Vorgeschichte von Herz- oder Aortenoperationen; Vorgeschichte eines Myokardinfarkts; Hatte in den 6 Monaten vor dem Screening-Zeitraum eine unkontrollierbare Angina pectoris oder nimmt derzeit Medikamente gegen Angina pectoris ein; Herzinsuffizienz Grad III/IV; Arrhythmien, die eine klinische Intervention erfordern; Jede andere Herz-Kreislauf-Erkrankung, von der der Prüfer feststellt, dass sie nicht für die Teilnahme an der Studie geeignet ist;
• Lebendimpfstoffe (einschließlich aller abgeschwächten Lebendimpfstoffe) wurden innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats, während des Studienzeitraums und innerhalb von 7 Tagen nach der letzten Verabreichung von CVL237-Tabletten verabreicht.
• Patienten, die während des Studienzeitraums nicht auf die Einnahme von Medikamenten verzichten können, die zu einer QT-Verlängerung führen können, wie z. B. Antiarrhythmika.
• Der Patient hat eine Vorgeschichte von bösartigen Erkrankungen (außer Lymphomen) oder Anzeichen einer Resterkrankung aufgrund einer zuvor diagnostizierten bösartigen Erkrankung innerhalb von 3 Jahren vor der ersten Dosierung;
• Probanden, die aus anderen Gründen für diesen Versuch als ungeeignet erachtet werden.