CVL237 Tabletter til APDS/PASLI

Inklusionskriterier:

• Mandlige og kvindelige patienter i alderen 18-75 år (inklusive grænseværdier);
• Patienter med en klinisk fænotype i overensstemmelse med APDS, herunder en historie med tilbagevendende øre-, bihule- eller lungeinfektioner (hyppigere end forventet hos immunoaktive individer), og patienter, der vides at have type 1 APDS-relaterede gen-PI3K-mutationer (f.eks. E1021K, N334K , E525K og C416R) eller type 2 APDS-relaterede mutationer;
• I del I og II skal patienten have lymfeknude- og/eller ekstranodal lymfocytproliferation, såvel som kliniske fund og manifestationer i overensstemmelse med APDS/PASLI, såsom en historie med tilbagevendende øre-bihule-lungeinfektioner og/eller organdysfunktion ( fx lunge, lever). Derudover skal patienter i del II have mindst én målbar lymfeknudelæsion på en CT- eller MR-scanning.
• Under screeningen blev vitale tegn (systolisk blodtryk, diastolisk blodtryk og puls) vurderet ved siddende stilling efter mindst 3 minutters hvile. Siddende vitale tegn skal være inden for følgende område:
• Systolisk blodtryk, 90-139 mm Hg
• Diastolisk blodtryk, 50-89 mm Hg
• pulsfrekvens, 50-100 bpm; Op til 110 bpm hos teenagere
• Forventet overlevelse ≥3 måneder;
• Gravide eller ammende kvinder eller fertile kvinder med en negativ graviditetstest ved baseline; Mænd og kvinder med 6) fertilitet skal give samtykke til brugen af ​​medicinsk godkendte præventionsmetoder i undersøgelsesperioden og inden for 6 måneder efter den sidste dosering;
• Deltog ikke i nogen kliniske forsøg inden for 1 måned før tilslutning til undersøgelsen;
• I stand til at overholde testprotokollen (som bestemt af investigator);
• Meld dig frivilligt til at deltage i dette kliniske forsøg, forstå undersøgelsesproceduren og være i stand til personligt at underskrive det informerede samtykke.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere eller samtidig brug af immunsuppressive lægemidler, såsom:

  1. Brug af mTOR-hæmmere (f.eks. sirolimus, rapamycin, Everolimus) eller PI3kδ-hæmmere (selektive eller ikke-selektive PI3K-hæmmere) inden for 5 halveringstider før indledende medicinering, men tillad korttidsbrug, i alt højst 5 dage, men kun inden for 1 måned før optagelse i studiet.
  2. Brug B-celle-depleterende midler (f. Rituximab) inden for 5 halveringstider før indledende administration; Hvis patienten tidligere er blevet behandlet med B-celle-nedbrydende midler, skal det absolutte B-lymfocyttal i blodet vende tilbage til det normale.
  3. havde taget Belimumab eller cyclophosphamid inden for 5 halveringstider, før de første gang tog studielægemidlet.
  4. Anvendelse af cyclosporin A, nystatin, 6-mercaptopurin, azathioprin eller methotrexat inden for 5 halveringstider før første administration af undersøgelseslægemidlet.
  5. Brug mere end 25 mg prednison eller en tilsvarende dosis glukokortikoider dagligt i 2 uger før den første dosis.
  6. Andre immunsuppressive lægemidler, hvis virkninger forventes at forblive ved starten af ​​undersøgelsen.
• Behandles med kendte OATP1B1- og OATP1B3-substratlægemidler, CYP3A4/5-substratlægemidler, mellemvirkende og potente CYP3A4/5-hæmmere, CYP3A4/5-potente induktorer, hvis behandlingen ikke kan afsluttes eller skiftes til et andet lægemiddel, før forsøgsbehandling påbegyndes;
• Lægemidler, der i øjeblikket anvendes, som metaboliseres af isoenzymet CYP1A2 og har et snævert terapeutisk indeks (eksponeringsreaktioner indikerer, at lægemidler, der ledsager at øge deres eksponeringsniveauer med brug af kraftige hæmmere, kan forårsage alvorlige sikkerhedsproblemer (f.eks. tip torsion ventrikulær takykardi))
• Aktuel historie med leversygdom eller kronisk sygdom, medmindre leverforstørrelse bestemmes af deres kliniker til at være sekundær til APDS eller kendte lever- eller galdevejsabnormiteter (bortset fra Gilbert syndrom eller asymptomatiske galdesten)
• Efterforskeren fastslog, at patienten havde klinisk signifikante abnormiteter i laboratorieresultater (blodrutine, blodbiokemisk eller urinrutine)
• Patienter med leversygdom eller leverskade, klinisk signifikante abnorme leverfunktionsprøver (alaninaminotransferase og aspartataminotransferase > 2,5 gange den øvre grænse for normalen), en anamnese med nyreskade/nyresygdom (f.eks. nyretraume, glomerulonefritis eller kun én gang nyre), eller nedsat nyrefunktion, serumkreatininniveauet var >1,5 mg/dL (133 μmol/L). LVEF < 50 %, Fridericia korrigeret QT-interval (QTcF) ≥450 ms for mænd og 470 ms for kvinder;
• Hvis en forsøgspersons kliniske abnormitet eller laboratorieparametre ikke er specifikt anført i inklusions- eller eksklusionskriterierne og ligger uden for referenceområdet for den undersøgte population, må de kun inkluderes i undersøgelsen, hvis investigator er enig og registrerer, at resultatet sandsynligvis ikke vil introducere yderligere risikofaktorer og vil ikke forstyrre undersøgelsesproceduren.
• Historien om regelmæssigt alkoholforbrug inden for 6 måneder efter undersøgelsen blev defineret som et gennemsnitligt ugentligt indtag på > 14 enheder. En enhed svarer til 8 gram alkohol: en halv pint (~240 ml) øl, 1 glas (125 ml) vin eller 1 glas (25 ml) spiritus.
• Screen positiv for stofmisbrug. Testning for lægemidler, der anvendes til legitime medicinske formål (f.eks. benzodiazepiner, opioidanalgetika) udelukker ikke nødvendigvis deltagelse i undersøgelsen og vil være op til hovedforskerens skøn.
• En historie med følsomhed over for ethvert forsøgslægemiddel eller dets komponenter (inklusive lactose) eller over for en historie med lægemiddel eller andre allergier (inklusive mælkeproteinallergier), som investigator anså for uegnet til deltagelse i undersøgelsen.
• Positive hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) og hepatitis C antistof testresultater på tidspunktet for screening eller inden for 3 måneder før første modtagelse af undersøgelseslægemidlet. Patienter inficeret med hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV) (defineret som hepatitis B-overfladeantigen (HbsAg) og/eller hepatitis B-kerneantistof (HbcAb) positiv og HBV-DNA > 500 IE/ml eller > 2500 kopier/ mL; Positivt anti-HCV-antistof og HCV-RNA-kvantificering > øvre grænse for normal testenhed).
• Har ukontrolleret lungefibrose, akut lungesygdom, interstitiel lungebetændelse;
• Personer med aktive virale, bakterielle, svampe- eller andre infektioner, der kræver systematisk behandling (f.eks. aktiv tuberkulose), undtagen svampeinfektioner i negleleje;
• Bloddonation/blodtab ≥400 ml eller mere inden for 8 uger før den første dosis;
• Anamnese med immundefekt (erhvervet og medfødt), anamnese med organtransplantation, allogen knoglemarv eller hæmatopoietisk stamcelletransplantation; Aktiv autoimmun sygdom eller historie med autoimmun sygdom (såsom autoimmun enteritis og systemisk lupus erythematosus);
• Der er mange faktorer, der påvirker lægemiddeladministration og -absorption, såsom manglende evne til at synke, kronisk diarré, tarmobstruktion (funktionel).
• Deltagerne deltog i et klinisk forsøg og modtog forsøgslægemidlet i den følgende periode forud for administration af det første forsøgslægemiddel i denne undersøgelse: 30 dage, 5 halveringstider eller to gange varigheden af ​​forsøgslægemidlets biologiske virkning, alt efter hvad der er ældre .
• Til stede med vanskelig eller vigtig kardiovaskulær sygdom: historie med hjerte- eller aortakirurgi; Anamnese med myokardieinfarkt; Havde ukontrollerbar angina i de 6 måneder forud for screeningsperioden, eller tager i øjeblikket anti-angina medicin; Grad III/IV kongestiv hjerteinsufficiens; Arytmier, der kræver klinisk intervention; Enhver anden kardiovaskulær sygdom, som investigator fastslår, er ikke egnet til deltagelse i undersøgelsen;
• Levende vacciner (inklusive eventuelle svækkede levende vacciner) blev administreret inden for 6 uger før den første administration af forsøgslægemidlet, i løbet af undersøgelsesperioden og inden for 7 dage efter den sidste administration af CVL237-tabletter.
• Patienter, der ikke kan stoppe med at tage medicin, der kan forårsage QT-forlængelse, såsom antiarytmika, i løbet af undersøgelsesperioden.
• Patienten har en anamnese med malignitet (bortset fra lymfom) eller tegn på resterende sygdom fra en tidligere diagnosticeret malignitet inden for 3 år før initial dosering;
• Emner, der anses for uegnede til denne retssag af andre årsager.