Tablety CVL237 dla APDS/PASLI

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci płci męskiej i żeńskiej w wieku 18–75 lat (w tym wartości graniczne);
• Pacjenci z fenotypem klinicznym zgodnym z APDS, w tym nawracającymi infekcjami ucha, zatok lub płuc w wywiadzie (częściej niż oczekiwano u osób z immunoaktywnością) oraz pacjenci, u których stwierdzono mutacje genu PI3K związane z APDS typu 1 (np. E1021K, N334K , E525K i C416R) lub mutacje związane z APDS typu 2;
• W Części I i II u pacjenta musi występować proliferacja węzłów chłonnych i/lub pozawęzłowa proliferacja limfocytów, a także objawy kliniczne i objawy zgodne z APDS/PASLI, takie jak nawracające infekcje ucha – zatok – płuc i/lub dysfunkcja narządów w wywiadzie ( np. płuca, wątroba). Ponadto w Części II pacjenci muszą mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę w węźle chłonnym w tomografii komputerowej lub rezonansie magnetycznym.
• Podczas badania przesiewowego oceniano parametry życiowe (skurczowe ciśnienie krwi, rozkurczowe ciśnienie krwi i częstość tętna) w pozycji siedzącej po co najmniej 3 minutach odpoczynku. Parametry życiowe w pozycji siedzącej powinny mieścić się w następującym zakresie:
• Skurczowe ciśnienie krwi, 90-139 mm Hg
• Rozkurczowe ciśnienie krwi, 50-89 mm Hg
• tętno, 50-100 uderzeń na minutę; Do 110 uderzeń na minutę u nastolatków
• Oczekiwane przeżycie ≥3 miesięcy;
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub kobiety płodne, u których wyjściowy test ciążowy był ujemny; Mężczyźni i kobiety z 6) płodnością muszą wyrazić zgodę na stosowanie zatwierdzonych medycznie metod antykoncepcji w okresie badania oraz w ciągu 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki;
• nie brał udziału w żadnych badaniach klinicznych w ciągu 1 miesiąca przed przystąpieniem do badania;
• Potrafi zastosować się do protokołu badania (określonego przez badacza);
• Zgłoś chęć udziału w tym badaniu klinicznym, zapoznaj się z procedurą badania i bądź w stanie osobiście podpisać świadomą zgodę.

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze lub jednoczesne stosowanie leków immunosupresyjnych, takich jak:

  1. Stosowanie inhibitorów mTOR (np. syrolimusu, rapamycyny, ewerolimusu) lub inhibitorów PI3kδ (selektywnych lub nieselektywnych inhibitorów PI3K) w ciągu 5 okresów półtrwania przed podaniem pierwszego leku, ale dopuszcza krótkotrwałe stosowanie, łącznie nie więcej niż 5 dni, ale tylko w ciągu 1 miesiąca przed włączeniem do badania.
  2. Stosować środki niszczące komórki B (np. Rytuksymab) w ciągu 5 okresów półtrwania przed pierwszym podaniem; Jeśli pacjent był wcześniej leczony środkami zmniejszającymi liczbę limfocytów B, bezwzględna liczba limfocytów B we krwi musi powrócić do normy.
  3. przyjmował belimumab lub cyklofosfamid w ciągu 5 okresów półtrwania przed pierwszym przyjęciem badanego leku.
  4. Stosowanie cyklosporyny A, nystatyny, 6-merkaptopuryny, azatiopryny lub metotreksatu w ciągu 5 okresów półtrwania przed pierwszym podaniem badanego leku.
  5. Należy stosować więcej niż 25 mg prednizonu lub równoważną dawkę glikokortykosteroidów na dobę przez 2 tygodnie przed pierwszą dawką.
  6. Inne leki immunosupresyjne, których działanie ma się utrzymywać na początku badania.
• Leczenie znanymi lekami będącymi substratami OATP1B1 i OATP1B3, lekami będącymi substratami CYP3A4/5, średnio działającymi i silnymi inhibitorami CYP3A4/5, silnymi induktorami CYP3A4/5, jeśli leczenia nie można zakończyć lub zmienić na inny lek przed rozpoczęciem terapii eksperymentalnej;
• Obecnie stosowane leki, które są metabolizowane przez izoenzym CYP1A2 i mają wąski indeks terapeutyczny (reakcje narażenia wskazują, że leki towarzyszące zwiększaniu poziomu ekspozycji za pomocą silnych inhibitorów mogą powodować poważne obawy dotyczące bezpieczeństwa (np. częstoskurcz komorowy ze skrętem wierzchołkowym))
• Obecna choroba wątroby lub choroba przewlekła, chyba że lekarz stwierdzi, że powiększenie wątroby jest wtórne do APDS lub znane nieprawidłowości wątroby lub dróg żółciowych (inne niż zespół Gilberta lub bezobjawowa kamica żółciowa)
• Badacz ustalił, że u pacjenta występowały klinicznie istotne nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych (morfologia krwi, biochemika krwi lub rutyna badania moczu).
• Pacjenci z chorobą wątroby lub uszkodzeniem wątroby, klinicznie istotnymi nieprawidłowymi wynikami testów czynności wątroby (aminotransferaza alaninowa i aminotransferaza asparaginianowa > 2,5-krotność górnej granicy normy), uszkodzeniem/chorobą nerek w wywiadzie (np. urazem nerek, kłębuszkowym zapaleniem nerek lub tylko nerki) lub zaburzenia czynności nerek, Stężenie kreatyniny w surowicy wynosiło >1,5 mg/dl (133 μmol/l). LVEF < 50%, skorygowany odstęp QT Fridericia (QTcF) ≥450 ms dla mężczyzn i 470 ms dla kobiet;
• Jeżeli nieprawidłowość kliniczna lub parametry laboratoryjne pacjenta nie są szczegółowo wymienione w kryteriach włączenia lub wyłączenia i znajdują się poza zakresem referencyjnym badanej populacji, można je włączyć do badania tylko wtedy, gdy badacz wyrazi zgodę i odnotuje, że jest mało prawdopodobne, aby odkrycie wpłynęło na wprowadzenie dodatkowe czynniki ryzyka i nie będzie zakłócać procedury badania.
• Historię regularnego spożywania alkoholu w ciągu 6 miesięcy od badania zdefiniowano jako średnie tygodniowe spożycie > 14 jednostek. Jedna jednostka odpowiada 8 gramom alkoholu: pół pinty (~240 ml) piwa, 1 kieliszek (125 ml) wina lub 1 kieliszek (25 ml) mocnego alkoholu.
• Ekran pozytywny pod kątem nadużywania substancji. Testowanie na obecność narkotyków stosowanych w legalnych celach medycznych (np. benzodiazepiny, opioidowe leki przeciwbólowe) niekoniecznie wykluczają udział w badaniu i zależą od uznania głównego badacza.
• Historia wrażliwości na jakikolwiek badany lek lub jego składniki (w tym laktozę) lub historia alergii na lek lub inne alergie (w tym alergie na białko mleka), które badacz uznał za nieodpowiednie do udziału w badaniu.
• Dodatnie wyniki testu na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C w momencie badania przesiewowego lub w ciągu 3 miesięcy przed pierwszym otrzymaniem badanego leku. Pacjenci zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) (definiowanym jako antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HbsAg) i/lub przeciwciało rdzeniowe wirusa zapalenia wątroby typu B (HbcAb) dodatni i DNA HBV > 500 j.m./ml lub > 2500 kopii/ mL; Dodatnie przeciwciała anty-HCV i oznaczenie ilościowe RNA HCV > górna granica normy jednostki testowej).
• jeśli u pacjenta występuje niekontrolowane zwłóknienie płuc, ostra choroba płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc;
• Osoby z aktywną infekcją wirusową, bakteryjną, grzybiczą lub inną wymagającą systematycznego leczenia (np. aktywna gruźlica), z wyłączeniem infekcji grzybiczych łożyska paznokcia;
• Oddawanie krwi/utrata krwi ≥400 ml lub więcej w ciągu 8 tygodni przed pierwszą dawką;
• Historia niedoborów odporności (nabytych i wrodzonych), historia przeszczepiania narządów, allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego lub krwiotwórczych komórek macierzystych; czynna choroba autoimmunologiczna lub choroba autoimmunologiczna w wywiadzie (taka jak autoimmunologiczne zapalenie jelit i toczeń rumieniowaty układowy);
• Na podanie i wchłanianie leku wpływa wiele czynników, m.in. niemożność połykania, przewlekła biegunka, niedrożność jelit (czynnościowa).
• Uczestnicy brali udział w badaniu klinicznym i otrzymywali lek badany w następującym okresie przed podaniem pierwszego leku badanego w tym badaniu: 30 dni, 5 okresów półtrwania lub dwukrotność działania biologicznego leku badanego, w zależności od tego, który okres jest starszy .
• Obecne z trudną lub poważną chorobą sercowo-naczyniową: historia operacji serca lub aorty; Historia zawału mięśnia sercowego; Miał niekontrolowaną dławicę piersiową w ciągu 6 miesięcy przed okresem przesiewowym lub obecnie przyjmuje leki przeciw dławicy piersiowej; zastoinowa niewydolność serca stopnia III/IV; Arytmie wymagające interwencji klinicznej; Jakakolwiek inna choroba sercowo-naczyniowa, którą badacz uzna za nieodpowiednią do udziału w badaniu;
• Żywe szczepionki (w tym wszelkie żywe atenuowane szczepionki) podawano w ciągu 6 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku, w okresie badania oraz w ciągu 7 dni po ostatnim podaniu tabletek CVL237.
• Pacjenci, którzy w okresie badania nie mogą zaprzestać przyjmowania leków mogących powodować wydłużenie odstępu QT, np. leków antyarytmicznych.
• U pacjenta występował nowotwór złośliwy (inny niż chłoniak) lub objawy choroby resztkowej po wcześniej zdiagnozowanym nowotworze złośliwym w ciągu 3 lat przed podaniem pierwszej dawki;
• Pacjenci uznani za nieodpowiednich do tego badania z innych powodów.