成人皮膚筋炎におけるKYV-101抗CD19 CAR T療法の研究

包含基準:

1. 特発性炎症性筋症の 2017 EULAR/ACR 分類基準に従った、可能性の高いまたは確実な (>55%) IIM の診断および皮膚筋炎としてのサブグループ分類。
2. インフォームドコンセント署名時の年齢 > 25 歳、<72 歳 難治性疾患：グルココルチコイドおよび少なくとも 2 つの非グルココルチコイド免疫抑制療法（ミコフェノール酸モフェチルまたはミコフェノール酸、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、カルシニューリン阻害剤、トファシチニブまたは他のJAK阻害剤、リツキシマブ、またはIVIG）をスクリーニング前24か月以内に少なくとも12週間投与する。

次のいずれかによる中等度から重度の皮膚筋炎：手動筋力テスト（MMT-8）スコア <142/150 として定義される筋力低下。または皮膚筋炎の評価および重症度指数活動性サブスコア (CDASI-a) >=19 による皮膚疾患。

加えて、以下のうち少なくとも 2 つの他の異常な IMACS コア セット対策 (CSM) が必要です。

• 患者全体のVAS≧2cm。
• 医師の全体的なVASが2cm以上。
• 全体的な筋外活動スコア ≥2 cm。
• 筋肉酵素（CK、AST、ALT、アルドラーゼ、LDH）の少なくとも 1 つが正常の上限の 1.5 倍を超える上昇。

• HAQ-DI≧0.25。

  2. MMT-8 基準に登録する患者の場合、以下のいずれかによって判断されるように、筋疾患が活動性である必要があります。

• クレアチンキナーゼ、アルドラーゼ、LDH、AST、またはALT（研究者が筋肉の炎症によると判断した場合）≧2×ULN。
• 過去 3 か月以内の活動性筋炎の MRI 証拠。
• 過去 3 か月以内の活動性筋炎の EMG の証拠。

その他の選択基準: 被験者はスクリーニング手順の前に書面による ICF に署名しなければなりません。

1. 被験者の年齢は25歳以上、72歳以下である必要があります。
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータスが 0 または 1

3. 以下の表に示す適切な臓器機能。 血液学 ヘモグロビン: ≥10.0 g/dl (臨床検査前 7 日以内に赤血球輸血なし)a 血小板: ≥100,000/μL (臨床検査前 7 日以内に輸血補助なし)。

   絶対リンパ球数 (ALC): ≥700/μL 絶対好中球数 (ANC) 1,500/μL (事前の成長因子サポートは許可されますが、臨床検査前の 7 日間はサポートなしでなければなりません) 肝 AST および ALT: ≤2.5x研究者がDMに続発するとみなさない限り、正常上限（ULN）。

   総ビリルビン ≤1.5×ULN;ギルバート症候群などの先天性ビリルビン血症患者を除く（この場合、直接ビリルビン ≤1.5×ULN が必要） 腎クレアチニンクリアランス 計算上のクレアチニンクリアランス ≥45 mL/min/1.73 m2 (Cockcroft-Gault 式で測定) 肺グレード≤1 呼吸困難 パルスオキシメトリーで測定した酸素飽和度 室内空気で 92% 以上 a. スクリーニング時の包含基準を満たす被験者については、必要に応じてスクリーニング後に赤血球の輸血が許可されます。ヘモグロビンレベル≧8.0 g/dLを維持する。

4. 疾病管理予防センターまたは免疫力が低下した個人に対する施設のガイドラインに従って、新型コロナウイルス感染症/SARS CoV-2 に対するものを含む、推奨されるすべてのワクチン接種について最新の情報を入手する必要があります。
5. 妊娠の可能性のある女性は、高感度の血清妊娠検査薬 (β-ヒト絨毛性ゴナドトロピン [β-hCG]) を使用したスクリーニングで妊娠検査が陰性でなければなりません。 妊娠の可能性のある女性とは、子宮摘出術や卵管結紮術を受けていない、または少なくとも連続 24 ヶ月間自然閉経していない性的に成熟した女性と定義されます。

6. 妊娠可能な男性の性的パートナーを持つ妊娠の可能性のある女性被験者は、ICFに署名した時からKYVの1年後まで、非常に効果的な避妊方法（一貫して正しく使用した場合の失敗率は年間1％未満）を使用することに同意しなければなりません。 -101点滴。 非常に効果的な避妊方法の例は次のとおりです。

   • -対象者また​​は男性対象の女性パートナーが研究全体を通じて同じ治療を継続する予定であり、それを使用している場合に限り、排卵の阻害に関連するホルモン避妊法（例、経口、挿入、注射、埋め込み、経皮）の確立された使用。効果を確実にするために、適切な期間ホルモン避妊薬を服用してください。
   • 銅を含む子宮内器具または子宮内ホルモン置換システムを正しく配置する。
   • 精管切除後の射精液に精子が存在しない男性の不妊手術。
   • 女性の不妊手術（両側卵管結紮術/両側卵管切除術または両側卵管閉塞術（閉塞が確認されている場合））。
   • 性的禁欲は、すべての異性間性交（治験治療に伴うリスクの全期間を含む）を完全かつ持続的に控えることと定義され、これが被験者の好みかつ通常のライフスタイルである場合にのみ、避妊の必要性を回避する可能性があります。
7. 男性被験者は、外科的に不妊手術を受けていない場合、非常に効果的な避妊方法を使用し、ICFに署名した時からKYV-101注入の1年後まで精子を提供しないことに同意しなければならない。
8. 女性の場合: スクリーニング時およびリンパ除去化学療法前の妊娠検査が陰性であること。
9. 女性と男性は、KYV-101 の点滴を受けてから少なくとも 1 年間は、それぞれ卵子 (卵子、卵母細胞) または精子を提供しないことに同意する必要があります。

除外基準:

DM関連の除外基準

1. 以下のいずれかの証拠:

   • 以下の基準のいずれかによる重度の筋肉損傷:

     1. 筋炎グローバルダメージインデックス（MDI）≧5。
     2. MRI で上肢または下肢の重度の近位筋萎縮。
     3. 臨床検査による上肢または下肢の重度の近位筋萎縮。
     4. 自宅では車椅子生活。
     5. MMT-8 ≤80。
   • MDA5陽性の急速に進行する間質性肺疾患（酸素補給を必要としない安定したILDを有する被験者が対象となる）。
   • 多発性筋炎（PM）、免疫介在性壊死性筋症（IMNM）、封入体筋炎（IBM）、がん関連筋炎（がん罹患後2年以内に診断された筋炎）、薬剤性筋炎など、適応症以外の筋肉の炎症や筋障害の所見。ミオパチー、アミロイドミオパチー、筋ジストロフィー、代謝性ミオパチー、またはシェーグレン症候群を除く、別の全身性自己免疫リウマチ性疾患と重大な重複を伴う筋炎（重複筋炎）。
   • 研究者による患者の十分な評価を妨げる、DM以外の全身性の重度の筋骨格または神経筋の状態。

2. 次のいずれかの件名:

   • 以下のいずれかを伴うILD患者 o O2療法を必要とする患者、および/またはFVCが予測値の45%以下、またはDLCOがスクリーニング時の予測値の40%以下である o 推定RVSPまたは≧45 mmHgとして定義されるPHの証拠、または右心房または心室の拡大または拡張ただし、その後の RHC で PH が示されない場合は除きます。

PAH 特異的治療を必要とする右心カテーテル検査での oPAH。

•現在の指の壊疽

その他の除外基準:

1. 細胞免疫療法（CAR Tなど）または任意の標的を対象とした遺伝子治療製品による以前の治療。
2. 同種または自家幹細胞移植の病歴。
3. 全身性免疫抑制療法を必要とする、DM以外の全身性自己免疫疾患
4. ICFに署名した後、弱毒化生ワクチンを受ける計画を立ててください（インフルエンザワクチンのような不活性ワクチンは許可されています）。 表に指定されているように、アフェレーシスの前に自己免疫疾患治療を洗い流したり中断したりすることはできません。
5. B型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性およびポリメラーゼ連鎖反応（PCR）によって確認されたC型肝炎血清学（薬物療法で治癒したC型肝炎を除く）。 HBs抗原陰性かつB型肝炎コア抗体（HBc）陽性でDNAが検出できない被験者も研究に参加できるが、B型肝炎ウイルス（HBV）DNAの定期的なモニタリングが必要となる。
6. 血清学的検査でヒト免疫不全ウイルス (HIV) が陽性。
7. SARS-Cov-2 の陽性スクリーニング検査。
8. 原発性免疫不全。
9. 脾臓摘出術の既往。
10. 脳卒中、発作、認知症、パーキンソン病、協調運動障害、小脳疾患、精神病、麻痺、失語症、および研究者が被験者のリスクを高めると考えるその他の神経障害の既往がある場合。

11. 以下を含む心機能障害または臨床的に重大な心疾患：

    1. -アフェレーシス前6か月以内の不安定狭心症、心筋梗塞、または冠動脈バイパス移植（CABG）。
    2. ニューヨーク心臓協会 (NYHA) のステージ III または IV のうっ血性心不全。
    3. -臨床的に重大な不整脈（例、心室頻拍）、完全な左脚ブロック、高度な房室（AV）ブロックの病歴。
    4. -重度の非虚血性心筋症の病歴。
    5. 心エコー図 (ECHO) による評価で左心室駆出率 (LVEF) <45%

12. 以下の例外を除き、以前または同時に悪性腫瘍を患っている場合:

    1. 適切に治療された基底細胞癌または扁平上皮癌（スクリーニングの前に適切な創傷治癒が必要です）。
    2. 子宮頸部または乳房の上皮内癌で、スクリーニング前の少なくとも 3 年間に治癒的治療が行われ、再発の証拠がない。
    3. 完全に切除または治療され、スクリーニング前の少なくとも 5 年間完全寛解状態にある原発悪性腫瘍。

13. 研究者の判断により、許容できない安全性リスクを引き起こしたり、研究手順や結果に干渉したり、治験実施計画書の遵守を損なったりする可能性がある、重篤な病状および/または管理されていない病状。以下のようなもの。

    1. 活動性、制御不能のウイルス、細菌または全身性真菌感染症（ヒトT細胞リンパ指向性ウイルス[HTLV]、ヒトポリオーマウイルス2[JCウイルス]、または梅毒を含む）。または最近の繰り返しの感染歴。
    2. 酸素飽和度を維持するための酸素補給の必要性。
    3. 認知症または精神状態の変化の臨床的証拠。
    4. -アフェレーシス前6か月以内の血栓塞栓性イベント。
14. 脱毛症、疲労、吐き気、便秘を除き、以前の治療法による継続中の毒性がベースラインレベルまたはグレード1以下に解消されていない。
15. アフェレーシス前の4週間以内に大手術を行っている、またはKYV-101投与後4週間以内に計画されている大手術。 KYV-101投与後4週間後に予定される手術については、スポンサーと相談してください。
16. KYV-101またはジメチルスルホキシドを含むその賦形剤に対する禁忌または生命を脅かすアレルギー、過敏症、または不耐症。またはCYC（または関連する場合はフルダラビン）、またはトシリズマブ。
17. 妊娠中または授乳中。または、KYV-101点滴を受けてから1年以内に妊娠、授乳、または子供の父親になる予定がある。