Estudio de la terapia KYV-101 anti-CD19 CAR T en dermatomiositis en adultos

Criterios de inclusión:

1. Diagnóstico de MII probable o definitiva (>55%) y clasificación de subgrupo como dermatomiositis según los criterios de clasificación EULAR/ACR de 2017 para miopatías inflamatorias idiopáticas.
2. Edad > 25 años y < 72 años al momento de firmar el consentimiento informado Enfermedad refractaria: sujeto con fracaso previo (o intolerancia) a los glucocorticoides y al menos dos terapias inmunosupresoras no glucocorticoides (incluidos micofenolato de mofetilo o ácido micofenólico, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, inhibidores de la calcineurina, tofacitinib u otros inhibidores de JAK, rituximab o IVIG) administrados durante al menos 12 semanas dentro de los 24 meses anteriores a la selección.

.Dermatomiositis de moderada a grave según YA SEA: debilidad muscular, definida como puntuación de la prueba muscular manual (MMT-8) <142/150; o enfermedad cutánea según la subpuntuación de actividad del índice de gravedad y evaluación de la dermatomiositis cutánea (CDASI-a)> = 19.

MÁS al menos otras 2 medidas anormales del conjunto básico (CSM) de IMACS de las siguientes:

• EVA global del paciente≥2 cm.
• EVA global del médico ≥2 cm.
• Puntuación global de actividad extramuscular ≥2 cm.
• Elevación de al menos una de las enzimas musculares (CK, AST, ALT, aldolasa, LDH) >1,5 veces el límite superior de lo normal.

• HAQ-DI≥0,25.

  2. Para los pacientes que se inscriben en el criterio MMT-8, la enfermedad muscular debe estar activa, según se considere uno de los siguientes:

• Creatina quinasa, aldolasa, LDH, AST o ALT (si el investigador lo considera debido a inflamación muscular) ≥2 × LSN.
• Evidencia de resonancia magnética de miositis activa en los últimos 3 meses.
• Evidencia EMG de miositis activa en los últimos 3 meses.

Otros criterios de inclusión: el sujeto debe firmar un ICF por escrito antes de cualquier procedimiento de selección.

1. El sujeto debe tener ≥25 y ≦72 años.
2. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0 o 1

3. Función adecuada de los órganos según la tabla siguiente. Hematología Hemoglobina: ≥10,0 g/dl (sin transfusión previa de glóbulos rojos dentro de los 7 días anteriores a la prueba de laboratorio)a Plaquetas: ≥100.000/μL (sin soporte transfusional dentro de los 7 días anteriores a la prueba de laboratorio).

   Recuento absoluto de linfocitos (ALC):≥700/μL Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) 1500/μL (se permite soporte previo con factor de crecimiento, pero debe estar sin soporte en los 7 días previos a la prueba de laboratorio) AST y ALT hepática: ≤2,5× límite superior de lo normal (LSN) a menos que el investigador lo considere secundario a DM.

   Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN; excepto en sujetos con bilirrubinemia congénita, como el síndrome de Gilbert (en cuyo caso se requiere bilirrubina directa ≤1,5×LSN) Aclaramiento de creatinina renal Aclaramiento de creatinina calculado ≥45 ml/min/1,73 m2 (medido mediante la ecuación de Cockcroft-Gault) Disnea pulmonar de grado≤1 Saturación de oxígeno medida mediante oximetría de pulso ≥92% en aire ambiente a. Para los sujetos que cumplen con los criterios de inclusión en la selección, se permite la transfusión de glóbulos rojos después de la selección, según sea necesario para mantener un nivel de hemoglobina ≥8,0 g/dL.

4. Debe estar al día con todas las vacunas recomendadas, incluidas las contra COVID-19/SARS CoV-2, según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades o las pautas institucionales para personas inmunocomprometidas.
5. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en el momento de la selección utilizando una prueba de embarazo en suero altamente sensible (β-gonadotropina coriónica humana [β-hCG]). Las mujeres en edad fértil se definen como mujeres sexualmente maduras que no se han sometido a una histerectomía o ligadura de trompas o que no han sido posmenopáusicas naturalmente durante al menos 24 meses consecutivos.

6. Las mujeres en edad fértil que tengan una pareja sexual masculina fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz (tasa de fracaso de <1% por año cuando se usa de manera constante y correcta) desde el momento de firmar la ICF hasta 1 año después de la KYV. -101 infusión. Ejemplos de métodos anticonceptivos altamente eficaces incluyen:

   • Uso establecido de métodos anticonceptivos hormonales asociados con la inhibición de la ovulación (p. ej., orales, insertados, inyectados, implantados, transdérmicos), siempre que el sujeto o la pareja femenina del sujeto masculino planee permanecer en el mismo tratamiento durante todo el estudio y haya estado usando ese anticonceptivo hormonal durante un período de tiempo adecuado para garantizar su eficacia.
   • Dispositivo intrauterino o sistema de reemplazo hormonal intrauterino que contiene cobre correctamente colocado.
   • Esterilización masculina con ausencia de espermatozoides en el eyaculado posvasectomía.
   • Esterilización femenina (ligadura de trompas bilateral/salpingectomía bilateral o procedimiento oclusivo de trompas bilateral (siempre que se haya confirmado la oclusión).
   • La abstinencia sexual, definida como abstenerse completa y persistentemente de toda relación heterosexual (incluso durante todo el período de riesgo asociado con los tratamientos del estudio) puede obviar la necesidad de anticonceptivos SOLO si este es el estilo de vida preferido y habitual del sujeto.
7. Los sujetos masculinos, si no están esterilizados quirúrgicamente, deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz y no donar esperma desde el momento de la firma del ICF hasta 1 año después de la infusión de KYV-101.
8. Para mujeres: una prueba de embarazo negativa en el momento de la selección y antes de la quimioterapia de linfodepleción.
9. Las mujeres y los hombres deben aceptar no donar óvulos (óvulos, ovocitos) ni esperma, respectivamente, hasta al menos 1 año después de recibir una infusión de KYV-101.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

Criterios de exclusión relacionados con la DM

1. Evidencia de cualquiera de los siguientes:

   • Daño muscular severo según uno de los siguientes criterios:

     1. Índice de daño global (IDM) de miositis ≥5.
     2. Atrofia muscular proximal grave de la extremidad superior o inferior en la resonancia magnética.
     3. Atrofia muscular proximal grave de la extremidad superior o inferior en el examen clínico.
     4. En casa, en silla de ruedas.
     5. MMT-8 de ≤80.
   • Enfermedad pulmonar intersticial de rápida progresión positiva para MDA5 (son elegibles los sujetos con EPI estable que no requieren oxígeno suplementario).
   • Hallazgos de inflamación muscular o miopatía distintos de los indicados, como polimiositis (PM), miopatía necrotizante mediada por inmunidad (IMNM), miositis por cuerpos de inclusión (IBM), miositis asociada al cáncer (miositis diagnosticada dentro de los 2 años posteriores al cáncer), inducida por fármacos. miopatía, miopatía amiloide, distrofia muscular, miopatías metabólicas o miositis en el contexto de una superposición significativa con otra enfermedad reumatológica autoinmune sistémica (miositis superpuesta), excepto con el síndrome de Sjogren.
   • Condiciones musculoesqueléticas o neuromusculares graves generalizadas distintas de la DM que impiden una evaluación suficiente del paciente por parte del investigador.

2. Sujeto con cualquiera de los siguientes:

   • Pacientes con EPI asociada con cualquiera de los siguientes o Requieren tratamiento con O2 y/o FVC ≤45 % del previsto o DLCO ≤40 % del previsto en el momento del cribado oEvidencia de HP definida como RVSP estimada o ≥45 mmHg o agrandamiento o dilatación de la aurícula o el ventrículo derecho , a menos que la RHC posterior no muestre PH.

oPAH en cateterismo cardíaco derecho que requiere tratamiento específico para PAH.

•Gangrena actual de un dedo.

Otros criterios de exclusión:

1. Tratamiento previo con inmunoterapia celular (p. ej., CAR T) o producto de terapia génica dirigido a cualquier objetivo.
2. Historia de trasplante alogénico o autólogo de células madre.
3. Enfermedad autoinmune sistémica, distinta de la DM, que requiere terapias inmunosupresoras sistémicas
4. Planee recibir una vacuna viva atenuada después de firmar la ICF (se permiten vacunas inactivas, como la vacuna contra la gripe). No se puede eliminar o interrumpir la terapia de enfermedades autoinmunes antes de la aféresis como se especifica en la Tabla .
5. Antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) positivo y serología de hepatitis C confirmada por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) (excepto hepatitis C curada con farmacoterapia); Los sujetos que sean HBsAg negativos y anticuerpos del núcleo de la hepatitis B (HBc) positivos sin ADN detectable podrán participar en el estudio, pero requerirán un control regular del ADN del virus de la hepatitis B (VHB).
6. Serología positiva para virus de inmunodeficiencia humana (VIH).
7. Prueba de detección positiva para SARS-Cov-2.
8. Inmunodeficiencia primaria.
9. Historia de esplenectomía.
10. Antecedentes de accidente cerebrovascular, convulsiones, demencia, enfermedad de Parkinson, trastorno de coordinación del movimiento, enfermedades cerebelosas, psicosis, paresia, afasia y cualquier otro trastorno neurológico que el investigador considere que aumentaría el riesgo para el sujeto.

11. Función cardíaca deteriorada o enfermedad cardíaca clínicamente significativa que incluye:

    1. Angina inestable o infarto de miocardio o injerto de derivación de arteria coronaria (CABG) dentro de los 6 meses anteriores a la aféresis.
    2. Insuficiencia cardíaca congestiva en estadio III o IV de la New York Heart Association (NYHA).
    3. Antecedentes de arritmia cardíaca clínicamente significativa (p. ej., taquicardia ventricular), bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo auriculoventricular (AV) de alto grado.
    4. Historia de miocardiopatía no isquémica grave.
    5. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <45% según lo evaluado por ecocardiograma (ECHO)

12. Neoplasia maligna previa o concurrente con las siguientes excepciones:

    1. Carcinoma de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente (se requiere una cicatrización adecuada de la herida antes de la detección).
    2. Carcinoma in situ de cuello uterino o mama, tratado de forma curativa y sin evidencia de recurrencia durante al menos 3 años antes del cribado.
    3. Una neoplasia maligna primaria que ha sido completamente resecada o tratada y que está en remisión completa durante al menos 5 años antes de la evaluación.

13. Condición médica grave y/o no controlada que, a juicio del investigador, causaría un riesgo de seguridad inaceptable, interferiría con los procedimientos o resultados del estudio, o comprometería el cumplimiento del protocolo, como por ejemplo:

    1. Infección fúngica activa, no controlada, viral, bacteriana o sistémica (incluido el virus linfotrópico de células T humanas [HTLV], el poliomavirus humano 2 [virus JC] o la sífilis); o antecedentes recientes de infecciones repetidas.
    2. Requerimiento de oxígeno suplementario para mantener la saturación de oxígeno.
    3. Evidencia clínica de demencia o estado mental alterado.
    4. Un evento tromboembólico dentro de los 6 meses anteriores a la aféresis.
14. Toxicidad continua de terapia previa que no se ha resuelto a los niveles iniciales o al Grado 1 o menos, excepto alopecia, fatiga, náuseas y estreñimiento.
15. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la aféresis o planificada dentro de las 4 semanas posteriores a la administración de KYV-101. Para la cirugía planificada después de 4 semanas después de la administración de KYV-101, hable con el patrocinador.
16. Contraindicaciones o alergias, hipersensibilidad o intolerancia potencialmente mortales al KYV-101 o sus excipientes, incluido el dimetilsulfóxido; o a CYC (o a fludarabina, si procede), o a tocilizumab.
17. Embarazada o amamantando; o planea quedar embarazada o amamantar, o engendrar un hijo dentro de 1 año después de recibir la infusión de KYV-101.