Studio della terapia CAR T anti-CD19 KYV-101 nella dermatomiosite dell'adulto

Criterio di inclusione:

1. Diagnosi di IIM probabile o definita (>55%) e classificazione del sottogruppo come dermatomiosite secondo i criteri di classificazione EULAR/ACR 2017 per le miopatie infiammatorie idiopatiche.
2. Età > 25 anni e < 72 anni al momento della firma del consenso informato Malattia refrattaria: soggetto con precedente fallimento (o intolleranza) ai glucocorticoidi e almeno due terapie immunosoppressive non glucocorticoidi (inclusi micofenolato mofetile o acido micofenolico, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, inibitori della calcineurina, tofacitinib o altri inibitori JAK, rituximab o IVIG) somministrati per almeno 12 settimane entro 24 mesi prima dello screening.

.Dermatomiosite da moderata a grave come da SIA: debolezza muscolare, definita come punteggio del test muscolare manuale (MMT-8) <142/150; o malattia cutanea secondo il punteggio secondario di attività della valutazione della dermatomiosite cutanea e dell'indice di gravità (CDASI-a)>=19.

PIÙ almeno 2 altre misure IMACS Core Set (CSM) anomale tra le seguenti:

• VAS globale del paziente ≥2 cm.
• VAS globale del medico ≥2 cm.
• Punteggio globale dell'attività extramuscolare ≥ 2 cm.
• Aumento di almeno uno degli enzimi muscolari (CK, AST, ALT, aldolasi, LDH) >1,5 volte il limite superiore della norma.

• HAQ-DI≥0,25.

  2. Per i pazienti che si arruolano secondo il criterio MMT-8, la malattia muscolare deve essere attiva, come ritenuto da uno dei seguenti:

• Creatina chinasi, aldolasi, LDH, AST o ALT (se ritenuto dovuto a infiammazione muscolare dallo sperimentatore) ≥ 2 × ULN.
• Evidenza RM di miosite attiva negli ultimi 3 mesi.
• Evidenza EMG di miosite attiva negli ultimi 3 mesi.

Altri criteri di inclusione: il soggetto deve firmare un ICF scritto prima di qualsiasi procedura di screening.

1. Il soggetto deve avere un'età ≥ 25 e ≦ 72 anni.
2. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1

3. Funzione organica adeguata come da tabella seguente. Ematologia Emoglobina: ≥ 10,0 g/dl (senza precedente trasfusione di globuli rossi entro 7 giorni prima dell'esame di laboratorio)a Piastrine: ≥ 100.000/μL (senza supporto trasfusionale entro 7 giorni prima dell'esame di laboratorio).

   Conta assoluta dei linfociti (ALC): ≥700/μL Conta assoluta dei neutrofili (ANC) 1.500/μL (è consentito il supporto preventivo del fattore di crescita ma deve essere privo di supporto nei 7 giorni precedenti l'esame di laboratorio) AST e ALT epatici: ≤2,5× limite superiore della norma (ULN) a meno che non sia ritenuto dallo sperimentatore secondario al DM.

   Bilirubina totale ≤1,5×ULN; tranne nei soggetti con bilirubinemia congenita, come la sindrome di Gilbert (nel qual caso è richiesta bilirubina diretta ≤1,5×ULN) Clearance renale della creatinina Clearance della creatinina calcolata ≥45 mL/min/1,73 m2 (misurata mediante l'equazione di Cockcroft-Gault) Dispnea di grado polmonare ≤1 Saturazione di ossigeno misurata mediante pulsossimetria ≥92% nell'aria ambiente a. Per i soggetti che soddisfano i criteri di inclusione allo screening, la trasfusione di globuli rossi è consentita dopo lo screening, se necessario per mantenere un livello di emoglobina ≥ 8,0 g/dl.

4. Deve essere aggiornato su tutte le vaccinazioni raccomandate, incluso contro COVID-19/SARS CoV-2, secondo i Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie o le linee guida istituzionali per gli individui immunocompromessi.
5. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo allo screening utilizzando un test di gravidanza su siero altamente sensibile (β-gonadotropina corionica umana [β-hCG]). Per donna in età fertile si intende una donna sessualmente matura che non è stata sottoposta a isterectomia o legatura delle tube o che non è stata in postmenopausa naturale per almeno 24 mesi consecutivi.

6. I soggetti di sesso femminile in età fertile che hanno un partner sessuale maschile fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (tasso di fallimento <1% all'anno se utilizzato in modo coerente e corretto) dal momento della firma dell'ICF fino a 1 anno dopo la KYV -101 infusione. Esempi di metodi contraccettivi altamente efficaci includono:

   • Uso consolidato di metodi contraccettivi ormonali associati all'inibizione dell'ovulazione (ad es. Orali, inseriti, iniettati, impiantati, transdermici), a condizione che il soggetto o la partner femminile del soggetto maschio intenda continuare lo stesso trattamento durante l'intero studio e lo abbia utilizzato contraccettivo ormonale per un periodo di tempo adeguato a garantirne l’efficacia.
   • Dispositivo intrauterino contenente rame o sistema intrauterino sostitutivo degli ormoni posizionato correttamente.
   • Sterilizzazione maschile con assenza di spermatozoi nell'eiaculato post-vasectomia.
   • Sterilizzazione femminile (legatura tubarica bilaterale/salpingectomia bilaterale o procedura occlusiva bilaterale delle tube (a condizione che l'occlusione sia stata confermata).
   • L'astinenza sessuale, definita come l'astensione completa e persistente da tutti i rapporti eterosessuali (compreso durante l'intero periodo di rischio associato ai trattamenti in studio) può ovviare alla necessità di contraccezione SOLO se questo è lo stile di vita preferito e abituale del soggetto.
7. I soggetti di sesso maschile, se non sterilizzati chirurgicamente, devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace e di non donare sperma dal momento della firma dell'ICF fino a 1 anno dopo l'infusione di KYV-101.
8. Per le donne: test di gravidanza negativo allo screening e prima della chemioterapia linfodepletiva.
9. Le donne e gli uomini devono accettare di non donare rispettivamente ovociti (ovuli, ovociti) o sperma fino ad almeno 1 anno dopo aver ricevuto un'infusione di KYV-101.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

Criteri di esclusione legati al DM

1. Prova di uno dei seguenti elementi:

   • Grave danno muscolare secondo uno dei seguenti criteri:

     1. Indice di danno globale della miosite (MDI) ≥5.
     2. Grave atrofia muscolare prossimale degli arti superiori o inferiori alla risonanza magnetica.
     3. Grave atrofia muscolare prossimale degli arti superiori o inferiori all'esame clinico.
     4. Costretto a casa su sedia a rotelle.
     5. MMT-8 di ≤80.
   • Malattia polmonare interstiziale a rapida progressione MDA5 positiva (sono idonei i soggetti con ILD stabile che non necessitano di ossigeno supplementare).
   • Reperti di infiammazione muscolare o miopatia diversi dall'indicazione, come polimiosite (PM), miopatia necrotizzante immunomediata (IMNM), miosite da corpi inclusi (IBM), miosite associata al cancro (miosite diagnosticata entro 2 anni dal cancro), indotta da farmaci miopatia, miopatia amiloide, distrofia muscolare, miopatie metaboliche o miosite nel contesto di una significativa sovrapposizione con un'altra malattia reumatologica autoimmune sistemica (miosite da sovrapposizione), ad eccezione della sindrome di Sjogren.
   • Condizioni muscoloscheletriche o neuromuscolari generalizzate e gravi diverse dal DM che impediscono una valutazione sufficiente del paziente da parte dello sperimentatore.

2. Soggetto con uno dei seguenti:

   • Pazienti con ILD associata a uno qualsiasi dei seguenti oRichiedono terapia con O2 e/o FVC ≤45% del previsto o DLCO ≤40% del previsto allo screening oEvidenza di PH definita come RVSP stimato o ≥45 mmHg o ingrandimento o dilatazione atriale o ventricolare destra , a meno che il successivo RHC non mostri alcun PH.

oPAH su cateterismo del cuore destro che richiede un trattamento specifico per la PAH.

•Cancrena attuale di una cifra

Altri criteri di esclusione:

1. Precedente trattamento con immunoterapia cellulare (ad es. CAR T) o prodotto di terapia genica diretto a qualsiasi bersaglio.
2. Storia di trapianto di cellule staminali allogeniche o autologhe.
3. Malattia autoimmune sistemica, diversa dal DM, che richiede terapie immunosoppressive sistemiche
4. Pianificare di ricevere un vaccino vivo attenuato dopo aver firmato l’ICF (sono consentiti i vaccini inattivi, come quello antinfluenzale). Impossibile eliminare o interrompere la terapia per malattie autoimmuni prima dell'aferesi come specificato nella Tabella .
5. Positività all'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) e all'epatite C confermata mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) (eccetto l'epatite C curata con farmacoterapia); i soggetti che sono HBsAg negativi e positivi agli anticorpi core dell'epatite B (HBc) senza DNA rilevabile saranno ammessi allo studio ma richiederanno un monitoraggio regolare del DNA del virus dell'epatite B (HBV).
6. Sierologia positiva per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
7. Test di screening positivo per SARS-Cov-2.
8. Immunodeficienza primaria.
9. Storia della splenectomia.
10. Storia di ictus, convulsioni, demenza, morbo di Parkinson, disturbo della coordinazione motoria, malattie cerebellari, psicosi, paresi, afasia e qualsiasi altro disturbo neurologico che lo sperimentatore ritiene possa aumentare il rischio per il soggetto.

11. Funzione cardiaca compromessa o malattia cardiaca clinicamente significativa tra cui:

    1. Angina instabile o infarto miocardico o bypass aortocoronarico (CABG) entro 6 mesi prima dell'aferesi.
    2. Insufficienza cardiaca congestizia di stadio III o IV della New York Heart Association (NYHA).
    3. Anamnesi di aritmia cardiaca clinicamente significativa (p. es., tachicardia ventricolare), blocco di branca sinistro completo, blocco atrioventricolare (AV) di alto grado.
    4. Anamnesi di grave cardiomiopatia non ischemica.
    5. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <45% valutata mediante ecocardiogramma (ECHO)

12. Tumori maligni precedenti o concomitanti con le seguenti eccezioni:

    1. Carcinoma basocellulare o squamocellulare adeguatamente trattato (è necessaria un'adeguata guarigione della ferita prima dello screening).
    2. Carcinoma in situ della cervice o della mammella, trattato in modo curativo e senza evidenza di recidiva per almeno 3 anni prima dello screening.
    3. Un tumore maligno primario che è stato completamente asportato o trattato ed è in completa remissione da almeno 5 anni prima dello screening.

13. Condizione medica grave e/o non controllata che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe causare rischi inaccettabili per la sicurezza, interferire con le procedure o i risultati dello studio o compromettere la conformità al protocollo, come ad esempio:

    1. Infezione fungina attiva, non controllata, virale, batterica o sistemica (incluso il virus linfotropico delle cellule T umane [HTLV], il poliomavirus umano 2 [virus JC] o la sifilide); o storia recente di infezioni ripetute.
    2. Fabbisogno di ossigeno supplementare per mantenere la saturazione di ossigeno.
    3. Evidenza clinica di demenza o stato mentale alterato.
    4. Un evento tromboembolico entro 6 mesi prima dell'aferesi.
14. Tossicità in corso derivante dalla terapia precedente che non si è risolta ai livelli basali o al Grado 1 o inferiore, ad eccezione di alopecia, affaticamento, nausea e costipazione.
15. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima dell'aferesi o pianificato entro 4 settimane dopo la somministrazione di KYV-101. Per l'intervento chirurgico pianificato dopo 4 settimane dalla somministrazione di KYV-101, discutere con lo sponsor.
16. Controindicazioni o allergie potenzialmente letali, ipersensibilità o intolleranza al KYV-101 o ai suoi eccipienti, incluso il dimetilsolfossido; o al CYC (o alla fludarabina se rilevante), o al tocilizumab.
17. Incinta o allattamento; o pianifica una gravidanza o allatta al seno, o concepisce un figlio entro 1 anno dalla somministrazione dell'infusione di KYV-101.