KYV-101抗CD19 CAR T疗法治疗成人皮肌炎的研究

纳入标准：

1. 根据 2017 年 EULAR/ACR 特发性炎症性肌病分类标准，诊断为可能或明确 (>55%) IIM 和亚组分类为皮肌炎。
2. 签署知情同意书时年龄 > 25 岁且 < 72 岁 难治性疾病：受试者既往对糖皮质激素和至少两种非糖皮质激素免疫抑制治疗失败（或不耐受）（包括吗替麦考酚酯或麦考酚酸、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、筛选前 24 个月内服用钙调神经磷酸酶抑制剂、托法替尼或其他 JAK 抑制剂、利妥昔单抗或 IVIG）至少 12 周。

. 中度至重度皮肌炎，符合以下任一条件： 肌肉无力，定义为手动肌肉测试 (MMT-8) 评分 <142/150；或根据皮肤皮肌炎评估和严重性指数活动子评分 (CDASI-a)> = 19 的皮肤疾病。

加上以下至少 2 项其他异常 IMACS 核心集测量 (CSM)：

• 患者整体 VAS ≥2 cm。
• 医生的整体 VAS ≥2 cm。
• 整体肌外活动评分≥2 cm。
• 至少一种肌酶（CK、AST、ALT、醛缩酶、LDH）升高>正常上限的 1.5 倍。

• HAQ-DI≥0.25。

  2.对于按照 MMT-8 标准入组的患者，肌肉疾病必须处于活动状态，且符合以下条件之一：

• 肌酸激酶、醛缩酶、LDH、AST 或 ALT（如果研究者认为是由于肌肉炎症）≥2×ULN。
• 过去 3 个月内活动性肌炎的 MRI 证据。
• 过去 3 个月内有活动性肌炎的肌电图证据。

其他纳入标准：受试者必须在任何筛选程序之前签署书面 ICF。

1. 受试者年龄必须≥25 岁且≤72 岁。
2. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1

3. 足够的器官功能如下表所示。 血液学 血红蛋白：≥10.0 g/dl（实验室检查前 7 天内未输注红细胞）a 血小板：≥100,000/μL（实验室检查前 7 天内未输血支持）。

   淋巴细胞绝对计数（ALC）：≥700/μL 中性粒细胞绝对计数（ANC）1,500/μL（允许有生长因子支持，但实验室检测前 7 天内必须没有支持） 肝脏 AST 和 ALT：≤2.5×正常上限 (ULN)，除非研究者认为继发于 DM。

   总胆红素≤1.5×ULN；患有先天性胆红素血症的受试者除外，例如吉尔伯特综合征（在这种情况下需要直接胆红素≤1.5×ULN） 肾肌酐清除率 计算肌酐清除率 ≥45 mL/min/1.73 m2（通过 Cockcroft-Gault 方程测量） 肺部 ≤1 级呼吸困难 脉搏血氧仪测量的氧饱和度在室内空气中≥92% a 。对于符合筛选时纳入标准的受试者，在筛选后允许根据需要输注红细胞维持血红蛋白水平≥8.0 g/dL。

4. 必须根据疾病控制与预防中心或针对免疫功能低下个体的机构指南，及时接种所有建议的疫苗接种，包括针对 COVID-19/SARS CoV-2 的疫苗接种。
5. 有生育能力的女性在使用高度敏感的血清妊娠试验（β-人绒毛膜促性腺激素 [β-hCG]）进行筛查时，妊娠试验必须呈阴性。 有生育能力的女性被定义为未接受子宫切除术或输卵管结扎术或至少连续 24 个月未自然绝经的性成熟女性。

6. 有生育能力的男性性伴侣的育龄女性受试者必须同意从签署 ICF 之时起至 KYV 后 1 年内使用高效的避孕方法（如果一致且正确使用，每年的失败率 <1%） -101输液。 高效避孕方法的例子包括：

   • 已确定使用与抑制排卵相关的激素避孕方法（例如口服、插入、注射、植入、透皮），前提是受试者或男性受试者的女性伴侣计划在整个研究过程中保持相同的治疗，并且一直在使用该方法激素避孕药持续足够的时间以确保有效性。
   • 正确放置含铜宫内节育器或宫内激素替代系统。
   • 男性绝育，输精管结扎后的精液中没有精子。
   • 女性绝育（双侧输卵管结扎/双侧输卵管切除术或双侧输卵管闭塞手术（前提是已确认闭塞）。
   • 性禁欲，定义为完全且持续地避免所有异性性交（包括在与研究治疗相关的整个风险期间），仅当这是受试者首选和惯常的生活方式时，才可以消除避孕的需要。
7. 男性受试者，如果未进行绝育手术，必须同意使用高效的避孕方法，并且从签署 ICF 之时起直至 KYV-101 输注后 1 年内不得捐献精子。
8. 对于女性：筛查时和淋巴细胞清除化疗之前妊娠试验呈阴性。
9. 女性和男性必须同意在接受 KYV-101 输注后至少 1 年内分别不捐献卵子（卵子、卵母细胞）或精子。

排除标准：

DM 相关排除标准

1. 有下列任何一项的证据：

   • 符合以下标准之一的严重肌肉损伤：

     1. 肌炎整体损伤指数（MDI）≥5。
     2. MRI 上肢或下肢近端肌肉严重萎缩。
     3. 临床检查发现上肢或下肢近端肌肉严重萎缩。
     4. 在家坐轮椅。
     5. MMT-8≤80。
   • MDA5 阳性快速进展性间质性肺疾病（不需要补充氧气的稳定 ILD 受试者符合资格）。
   • 发现适应症以外的肌肉炎症或肌病，例如多发性肌炎（PM）、免疫介导的坏死性肌病（IMNM）、包涵体肌炎（IBM）、癌症相关性肌炎（癌症发生后 2 年内诊断出的肌炎）、药物引起的肌炎肌病、淀粉样肌病、肌营养不良、代谢性肌病或肌炎，与另一种系统性自身免疫性风湿病（重叠性肌炎）显着重叠，但干燥综合征除外。
   • 除 DM 之外的全身严重肌肉骨骼或神经肌肉疾病，妨碍研究者对患者进行充分评估。

2. 具有下列情形之一的主体：

   • 伴有以下任一情况的 ILD 患者 o 需要 O2 治疗和/或 FVC ≤ 45% 预测值或 DLCO ≤ 40% 筛查时预测值 o PH 证据定义为估计 RVSP 或 ≥45 mmHg 或右心房或心室增大或扩张，除非随后的 RHC 显示没有 PH。

右心导管插入术中的 oPAH 需要 PAH 特异性治疗。

•当前手指坏疽

其他排除标准：

1. 先前使用细胞免疫疗法（例如 CAR T）或针对任何靶点的基因治疗产品进行治疗。
2. 同种异体或自体干细胞移植史。
3. 除糖尿病外，需要全身免疫抑制治疗的系统性自身免疫性疾病
4. 计划在签署 ICF 后接种减毒活疫苗（允许使用非活性疫苗，如流感疫苗）。 在进行单采之前无法清除或中断自身免疫性疾病治疗，如表 所示。
5. 乙型肝炎表面抗原（HBsAg）和聚合酶链式反应（PCR）证实的丙型肝炎血清学阳性（经药物治疗治愈的丙型肝炎除外）； HBsAg 阴性且乙型肝炎核心抗体 (HBc) 阳性且未检测到 DNA 的受试者将被允许参加研究，但需要定期监测乙型肝炎病毒 (HBV) DNA。
6. 人类免疫缺陷病毒（HIV）血清学阳性。
7. SARS-Cov-2 筛查测试呈阳性。
8. 原发性免疫缺陷。
9. 脾切除史。
10. 中风、癫痫、痴呆、帕金森病、协调运动障碍、小脑疾病、精神病、轻瘫、失语症以及研究者认为的任何其他神经系统疾病的病史会增加受试者的风险。

11. 心脏功能受损或有临床意义的心脏病包括：

    1. 血浆分离术前 6 个月内患有不稳定型心绞痛或心肌梗死或冠状动脉搭桥术 (CABG)。
    2. 纽约心脏协会 (NYHA) III 期或 IV 期充血性心力衰竭。
    3. 有临床意义的心律失常（例如室性心动过速）、完全性左束支传导阻滞、高度房室（AV）传导阻滞病史。
    4. 有严重非缺血性心肌病病史。
    5. 超声心动图 (ECHO) 评估左心室射血分数 (LVEF) <45%

12. 既往或并发恶性肿瘤，但以下情况除外：

    1. 充分治疗的基底细胞癌或鳞状细胞癌（筛查前需要充分的伤口愈合）。
    2. 宫颈或乳腺癌原位癌，在筛查前至少 3 年经过治愈性治疗且无复发证据。
    3. 原发性恶性肿瘤已被完全切除或治疗，并且在筛查前至少 5 年处于完全缓解状态。

13. 根据研究者的判断，严重和/或不受控制的医疗状况会导致不可接受的安全风险，干扰研究程序或结果，或损害对方案的遵守，例如：

    1. 活动性、不受控制的病毒、细菌或全身真菌感染（包括人类 T 细胞淋巴细胞病毒 [HTLV]、人类多瘤病毒 2 [JC 病毒] 或梅毒）；或近期有反复感染史。
    2. 需要补充氧气以维持氧饱和度。
    3. 痴呆或精神状态改变的临床证据。
    4. 血浆分离术前 6 个月内发生血栓栓塞事件。
14. 先前治疗产生的持续毒性尚未缓解至基线水平或 1 级或更低，脱发、疲劳、恶心和便秘除外。
15. 在血浆分离术前 4 周内进行的大手术或计划在 KYV-101 给药后 4 周内进行的大手术。 对于计划在 KYV-101 给药 4 周后进行的手术，请与申办者讨论。
16. 对 KYV-101 或其赋形剂（包括二甲亚砜）有禁忌症或危及生命的过敏、超敏反应或不耐受；或 CYC（或氟达拉滨，如果相关），或托珠单抗。
17. 怀孕或哺乳；或计划在接受 KYV-101 输注后 1 年内怀孕或母乳喂养或生育孩子。