Estudo da terapia CAR T KYV-101 Anti-CD19 em dermatomiosite adulta

Critério de inclusão:

1. Diagnóstico de IIM provável ou definitivo (>55%) e classificação de subgrupo como dermatomiosite de acordo com os critérios de classificação EULAR/ACR de 2017 para miopatias inflamatórias idiopáticas.
2. Idade > 25 anos e < 72 anos no momento da assinatura do consentimento informado Doença refratária: indivíduo com falha (ou intolerância) prévia a glicocorticóides e pelo menos duas terapias imunossupressoras não glicocorticóides (incluindo micofenolato de mofetil ou ácido micofenólico, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, inibidores de calcineurina, tofacitinibe ou outros inibidores de JAK, rituximabe ou IVIG) administrados por pelo menos 12 semanas nos 24 meses anteriores à triagem.

.Dermatomiosite moderada a grave de acordo com QUALQUER: fraqueza muscular, definida como pontuação do Teste Muscular Manual (MMT-8) <142/150; ou doença cutânea de acordo com a avaliação da dermatomiosite cutânea e o subescore de atividade do índice de gravidade (CDASI-a)> = 19.

MAIS pelo menos 2 outras medidas anormais do conjunto básico do IMACS (CSMs) dentre as seguintes:

• VAS global do paciente≥2 cm.
• VAS global do médico ≥2 cm.
• Pontuação de atividade extramuscular global ≥2 cm.
• Elevação de pelo menos uma das enzimas musculares (CK, AST, ALT, aldolase, LDH) >1,5 vezes o limite superior do normal.

• HAQ-DI≥0,25.

  2.Para pacientes inscritos no critério MMT-8, a doença muscular deve estar ativa, conforme considerado por um dos seguintes:

• Creatina quinase, aldolase, LDH, AST ou ALT (se considerado devido a inflamação muscular pelo investigador) ≥2×ULN.
• Evidência de ressonância magnética de miosite ativa nos últimos 3 meses.
• Evidência EMG de miosite ativa nos últimos 3 meses.

Outros critérios de inclusão: O sujeito deve assinar um TCLE por escrito antes de qualquer procedimento de triagem.

1. O sujeito deve ter ≥25 e ≦72 anos de idade.
2. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1

3. Função adequada do órgão conforme tabela abaixo. Hematologia Hemoglobina: ≥10,0 g/dl (sem transfusão prévia de hemácias nos 7 dias anteriores ao exame laboratorial)a Plaquetas: ≥100.000/ μL (sem suporte transfusional nos 7 dias anteriores ao exame laboratorial).

   Contagem absoluta de linfócitos (ALC):≥700/μL Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) 1.500/μL (suporte prévio de fator de crescimento é permitido, mas deve ser sem suporte nos 7 dias anteriores ao teste laboratorial) AST e ALT hepáticos: ≤2,5× limite superior do normal (LSN), a menos que considerado pelo investigador como secundário ao DM.

   Bilirrubina total ≤1,5×ULN; exceto em indivíduos com bilirrubinemia congênita, como síndrome de Gilbert (nesse caso, é necessária bilirrubina direta ≤1,5×ULN) Renal Depuração de creatinina Depuração de creatinina calculada ≥45 mL/min/1,73 m2 (medido pela equação de Cockcroft-Gault) Dispneia pulmonar de grau ≤1 Saturação de oxigênio medida por oximetria de pulso ≥92% em ar ambiente a. Para indivíduos que atendem aos critérios de inclusão na triagem, a transfusão de glóbulos vermelhos é permitida após a triagem, conforme necessário para manter um nível de hemoglobina ≥8,0 g/dL.

4. Deve estar atualizado com todas as vacinas recomendadas, inclusive contra COVID-19/SARS CoV-2, de acordo com os Centros de Controle e Prevenção de Doenças ou diretrizes institucionais para indivíduos imunocomprometidos.
5. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo na triagem usando um teste sérico de gravidez altamente sensível (β-gonadotrofina coriônica humana [β-hCG]). Mulheres com potencial para engravidar são definidas como mulheres sexualmente maduras que não foram submetidas a histerectomia ou laqueadura tubária ou que não estiveram naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 24 meses consecutivos.

6. Mulheres com potencial para engravidar que tenham um parceiro sexual masculino fértil devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz (taxa de falha <1% ao ano quando usado de forma consistente e correta) desde o momento da assinatura do TCLE até 1 ano após o KYV -101 infusão. Exemplos de métodos contraceptivos altamente eficazes incluem:

   • Uso estabelecido de métodos contraceptivos hormonais associados à inibição da ovulação (por exemplo, oral, inserido, injetado, implantado, transdérmico), desde que o sujeito ou a parceira do sujeito masculino planeje permanecer no mesmo tratamento durante todo o estudo e tenha usado esse contraceptivo hormonal por um período de tempo adequado para garantir a eficácia.
   • Dispositivo intrauterino contendo cobre corretamente colocado ou sistema de reposição hormonal intrauterina.
   • Esterilização masculina com ausência de espermatozoides no ejaculado pós-vasectomia.
   • Esterilização feminina (laqueadura tubária bilateral/salpingectomia bilateral ou procedimento oclusivo tubário bilateral (desde que a oclusão tenha sido confirmada).
   • A abstinência sexual, definida como a abstinência completa e persistente de todas as relações heterossexuais (inclusive durante todo o período de risco associado aos tratamentos do estudo) pode evitar a necessidade de contracepção SOMENTE se este for o estilo de vida preferido e usual do sujeito.
7. Indivíduos do sexo masculino, se não forem esterilizados cirurgicamente, devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz e não doar esperma desde o momento da assinatura do TCLE até 1 ano após a infusão de KYV-101.
8. Para mulheres: teste de gravidez negativo na triagem e antes da quimioterapia para linfodepleção.
9. Mulheres e homens devem concordar em não doar óvulos (óvulos, oócitos) ou espermatozóides, respectivamente, até pelo menos 1 ano após receberem uma infusão de KYV-101.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

Critérios de exclusão relacionados ao DM

1. Evidência de qualquer um dos seguintes:

   • Danos musculares graves de acordo com um dos seguintes critérios:

     1. Índice Global de Danos de Miosite (MDI) ≥5.
     2. Atrofia muscular proximal grave da extremidade superior ou inferior na ressonância magnética.
     3. Atrofia muscular proximal grave da extremidade superior ou inferior no exame clínico.
     4. Cadeirante em casa.
     5. MMT-8 de ≤80.
   • Doença pulmonar intersticial de progressão rápida positiva para MDA5 (indivíduos com DPI estável que não necessitam de oxigênio suplementar são elegíveis).
   • Achados de inflamação muscular ou miopatia diferente da indicação, como polimiosite (PM), miopatia necrosante imunomediada (IMNM), miosite por corpos de inclusão (IBM), miosite associada ao câncer (miosite diagnosticada dentro de 2 anos de câncer), induzida por medicamentos miopatia, miopatia amilóide, distrofia muscular, miopatias metabólicas ou miosite no contexto de sobreposição significativa com outra doença reumatológica autoimune sistêmica (miosite de sobreposição), exceto com síndrome de Sjogren.
   • Condições musculoesqueléticas ou neuromusculares generalizadas e graves, exceto DM, que impedem uma avaliação suficiente do paciente pelo investigador.

2. Assunto com qualquer um dos seguintes:

   • Pacientes com DPI associada a qualquer um dos seguintes oRequer terapia com O2 e/ou CVF ≤45% do previsto ou DLCO ≤40% do previsto na triagem oEvidência de HP, conforme definido como RVSP estimado ou ≥45 mmHg ou aumento ou dilatação do átrio ou ventrículo direito , a menos que o RHC subsequente não mostre HP.

HAP o em cateterismo cardíaco direito que requer tratamento específico para HAP.

•Gangrena atual de um dígito

Outros critérios de exclusão:

1. Tratamento prévio com imunoterapia celular (por exemplo, CAR T) ou produto de terapia genética direcionado a qualquer alvo.
2. História de transplante alogênico ou autólogo de células-tronco.
3. Doença autoimune sistêmica, exceto DM, que requer terapias imunossupressoras sistêmicas
4. Planeje receber vacina viva atenuada após assinar o TCLE (vacinas inativas, como a vacina contra gripe, são permitidas). Incapaz de eliminar ou interromper a terapia para doenças autoimunes antes da aférese, conforme especificado na Tabela .
5. Antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) positivo e sorologia para hepatite C confirmada por reação em cadeia da polimerase (PCR) (exceto hepatite C curada com farmacoterapia); indivíduos que são HBsAg negativos e anticorpos do núcleo da hepatite B (HBc) positivos sem DNA detectável serão permitidos no estudo, mas exigirão monitoramento regular do DNA do vírus da hepatite B (HBV).
6. Sorologia positiva para vírus da imunodeficiência humana (HIV).
7. Teste de rastreio positivo para SARS-Cov-2.
8. Imunodeficiência primária.
9. História de esplenectomia.
10. História de acidente vascular cerebral, convulsão, demência, doença de Parkinson, distúrbio de coordenação motora, doenças cerebelares, psicose, paresia, afasia e qualquer outro distúrbio neurológico que o investigador considere que aumentaria o risco para o sujeito.

11. Função cardíaca prejudicada ou doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo:

    1. Angina instável ou infarto do miocárdio ou enxerto de revascularização miocárdica (CRM) nos 6 meses anteriores à aférese.
    2. Insuficiência cardíaca congestiva estágio III ou IV da New York Heart Association (NYHA).
    3. História de arritmia cardíaca clinicamente significativa (por exemplo, taquicardia ventricular), bloqueio completo de ramo esquerdo, bloqueio atrioventricular (AV) de alto grau.
    4. História de cardiomiopatia não isquêmica grave.
    5. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <45% avaliada por ecocardiograma (ECO)

12. Malignidade prévia ou concomitante com as seguintes exceções:

    1. Carcinoma basocelular ou espinocelular tratado adequadamente (é necessária cicatrização adequada da ferida antes da triagem).
    2. Carcinoma in situ do colo do útero ou da mama, tratado curativamente e sem evidência de recorrência por pelo menos 3 anos antes da triagem.
    3. Malignidade primária que foi completamente ressecada ou tratada e está em remissão completa por pelo menos 5 anos antes da triagem.

13. Condição médica grave e/ou não controlada que, na opinião do investigador, causaria risco de segurança inaceitável, interferiria nos procedimentos ou resultados do estudo ou comprometeria a conformidade com o protocolo, como:

    1. Infecção fúngica ativa, não controlada, viral, bacteriana ou sistêmica (incluindo vírus linfotrópico de células T humanas [HTLV], poliomavírus humano 2 [vírus JC] ou sífilis); ou história recente de infecções repetidas.
    2. Necessidade de oxigênio suplementar para manter a saturação de oxigênio.
    3. Evidência clínica de demência ou estado mental alterado.
    4. Um evento tromboembólico nos 6 meses anteriores à aférese.
14. Toxicidade contínua de terapia anterior que não foi resolvida para níveis basais ou para Grau 1 ou menos, exceto para alopecia, fadiga, náusea e constipação.
15. Cirurgia de grande porte 4 semanas antes da aférese ou planejada dentro de 4 semanas após a administração de KYV-101. Para cirurgia planejada após 4 semanas após a administração do KYV-101, discuta com o patrocinador.
16. Contra-indicações ou alergias potencialmente fatais, hipersensibilidade ou intolerância ao KYV-101 ou seus excipientes, incluindo dimetilsulfóxido; ou ao CYC (ou à fludarabina, se relevante), ou ao tocilizumab.
17. Grávida ou amamentando; ou planeja engravidar ou amamentar, ou ter um filho dentro de 1 ano após receber a infusão de KYV-101.