Tutkimus KYV-101 Anti-CD19 CAR T -hoidosta aikuisten dermatomyosiitin hoidossa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Todennäköisen tai varman (>55 %) IIM:n diagnoosi ja alaryhmäluokitus dermatomyosiittiksi vuoden 2017 EULAR/ACR-luokituskriteerien mukaan idiopaattisille tulehduksellisille myopatioille.
2. Ikä > 25 vuotta ja < 72 vuotta tietoisen suostumuksen allekirjoitushetkellä Refraktorinen sairaus: henkilö, jolla on aiempi epäonnistuminen (tai intoleranssi) glukokortikoideilla ja vähintään kahdella ei-glukokortikoidi-immunosuppressiivisella hoidolla (mukaan lukien mykofenolaattimofetiili tai mykofenolihappo, syklofosfamidi, atsathotreeksi kalsineuriinin estäjät, tofasitinibi tai muut JAK-estäjät, rituksimabi tai IVIG) annettuna vähintään 12 viikon ajan 24 kuukauden aikana ennen seulontaa.

.Keskivaikea tai vaikea dermatomyosiitti jommankumman mukaan: lihasheikkous, määritelty manuaalisen lihastestauksen (MMT-8) arvosanaksi <142/150; tai ihosairaus ihon dermatomyosiitin arvioinnin ja vakavuusindeksin aktiivisuuden alapistemäärän (CDASI-a) mukaan>=19.

PLUS vähintään 2 muuta epänormaalia IMACS-ydinsarjamittausta (CSM) seuraavista:

• Potilaan globaali VAS≥2 cm.
• Lääkärin globaali VAS ≥2 cm.
• Globaali ekstramuskulaarinen aktiivisuuspiste ≥2 cm.
• Vähintään yhden lihasentsyymin (CK, AST, ALT, aldolaasi, LDH) kohoaminen > 1,5 kertaa normaalin yläraja.

• HAQ-DI≥0,25.

  2. Potilailla, jotka ilmoittautuvat MMT-8-kriteeriin, lihassairauden on oltava aktiivinen, jompikumpi seuraavista:

• Kreatiinikinaasi, aldolaasi, LDH, ASAT tai ALT (jos tutkija katsoo sen johtuvan lihastulehduksesta) ≥2 × ULN.
• MRI-todisteet aktiivisesta myosiitista viimeisen 3 kuukauden aikana.
• EMG-todisteet aktiivisesta myosiitista viimeisen 3 kuukauden aikana.

Muut osallistumiskriteerit: Tutkittavan on allekirjoitettava kirjallinen ICF ennen seulontatoimenpiteitä.

1. Kohteen tulee olla ≥25 ja ≦72-vuotias.
2. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​on 0 tai 1

3. Riittävä elimen toiminta alla olevan taulukon mukaisesti. Hematologia Hemoglobiini: ≥10,0 g/dl (ilman punasolusiirtoa 7 vrk ennen laboratoriotestiä)a Verihiutaleet: ≥100 000/μL (ilman verensiirtoa 7 vrk ennen laboratoriotestiä).

   Absoluuttinen lymfosyyttien määrä (ALC): ≥700/μL Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) 1500/μL (aiempi kasvutekijätuki on sallittu, mutta sen tulee olla ilman tukea 7 päivää ennen laboratoriotestiä) Maksan ASAT ja ALT: ≤2,5× normaalin yläraja (ULN), ellei tutkija pidä sitä toissijaisena DM:n vuoksi.

   Kokonaisbilirubiini < 1,5 × ULN; paitsi koehenkilöillä, joilla on synnynnäinen bilirubinemia, kuten Gilbertin oireyhtymä (jolloin suora bilirubiini ≤1,5 ​​× ULN vaaditaan) Munuaisten kreatiniinipuhdistuma Laskettu kreatiniinipuhdistuma ≥45 ml/min/1,73 m2 (mitattuna Cockcroft-Gault-yhtälöllä) Keuhkoahtauma ≤1 hengenahdistus Pulssioksimetrialla mitattu happisaturaatio ≥ 92 % huoneilmasta a .Koehenkilöille, jotka täyttävät seulonnassa sisällyttämiskriteerit, punasolujen siirto on sallittu seulonnan jälkeen tarpeen mukaan. ylläpitää hemoglobiinitasoa ≥ 8,0 g/dl.

4. On oltava ajan tasalla kaikista suositelluista rokotuksista, mukaan lukien COVID-19/SARS CoV-2, tautien valvonta- ja ehkäisykeskusten tai laitosten ohjeiden mukaisesti immuunipuutteisille henkilöille.
5. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen raskaustesti seulonnassa käyttämällä erittäin herkkää seerumin raskaustestiä (β-ihmisen koriongonadotropiini [β-hCG]). Hedelmällisessä iässä oleva nainen määritellään seksuaalisesti kypsäksi naiseksi, jolle ei ole tehty kohdunpoistoa tai munanjohdinsidontaa tai joka ei ole ollut luonnollisesti postmenopausaalisessa vähintään 24 kuukauteen peräkkäin.

6. Hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten koehenkilöiden, joilla on hedelmällinen miespuolinen seksikumppani, on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (epäonnistumisprosentti <1 % vuodessa, kun sitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein) ICF-sopimuksen allekirjoittamisesta 1 vuoteen KYV:n jälkeen. -101 infuusio. Esimerkkejä erittäin tehokkaista ehkäisymenetelmistä ovat:

   • Ovulaation estämiseen liittyvien hormonaalisten ehkäisymenetelmien vakiintunut käyttö (esim. oraalinen, sisäänrakennettu, injektoitu, implantoitu, ihon läpi) edellyttäen, että koehenkilö tai miespuolinen kumppani aikoo jatkaa samaa hoitoa koko tutkimuksen ajan ja on käyttänyt sitä hormonaalista ehkäisyä riittävän pitkään tehokkuuden varmistamiseksi.
   • Oikein asetettu kuparia sisältävä - kohdunsisäinen laite tai kohdunsisäinen hormonikorvausjärjestelmä.
   • Miesten sterilointi ilman siittiöitä vasektomian jälkeisessä siemensyöksyssä.
   • Naisten sterilointi (kahdenpuoleinen munanjohtimien ligaatio/kahdenpuoleinen salpingektomia tai molemminpuolinen munanjohtimen okkluusio (edellyttäen, että tukos on vahvistettu).
   • Seksuaalinen raittius, joka määritellään täydelliseksi ja jatkuvaksi pidättäytymiseksi kaikesta heteroseksuaalisesta yhdynnästä (mukaan lukien koko tutkimushoitoihin liittyvän riskin ajan), voi välttää ehkäisyn tarpeen VAIN, jos tämä on tutkittavan suosituin ja tavanomainen elämäntapa.
7. Miesten, ellei niitä ole steriloitu kirurgisesti, on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää ja olemaan luovuttamatta siittiöitä ICF-sopimuksen allekirjoittamisesta aina vuoden KYV-101-infuusion jälkeen.
8. Naiset: negatiivinen raskaustesti seulonnassa ja ennen lymfodepletiokemoterapiaa.
9. Naisten ja miesten on sovittava, että he eivät luovuta munasoluja (munasoluja, munasoluja) tai siittiöitä vähintään vuoden kuluttua KYV-101-infuusion saamisesta.

POISTAMISKRITEERIT:

DM:ään liittyvät poissulkemiskriteerit

1. Todiste jostakin seuraavista:

   • Vakava lihasvaurio jollakin seuraavista kriteereistä:

     1. Myositis Global Damage Index (MDI) ≥5.
     2. Ylä- tai alaraajan vakava proksimaalinen lihasatrofia magneettikuvauksessa.
     3. Ylä- tai alaraajojen vaikea proksimaalinen lihasatrofia kliinisessä tutkimuksessa.
     4. Kotona pyörätuolissa.
     5. MMT-8 ≤80.
   • MDA5-positiivinen nopeasti etenevä interstitiaalinen keuhkosairaus (potilaat, joilla on stabiili ILD, jotka eivät vaadi lisähappea, ovat kelvollisia).
   • Lihastulehduksen tai myopatian löydökset, jotka eivät ole käyttöaiheisia, kuten polymyosiitti (PM), immuunivälitteinen nekrotisoiva myopatia (IMNM), inkluusiokehomyosiitti (IBM), syöpään liittyvä myosiitti (myosiitti diagnosoitu 2 vuoden sisällä syövästä), lääkkeiden aiheuttama myopatia, amyloidimyopatia, lihasdystrofia, metaboliset myopatiat tai myosiitti, kun kyseessä on merkittävä päällekkäisyys toisen systeemisen autoimmuunireumatologisen sairauden kanssa (päällekkäinen myosiitti), paitsi Sjogrenin oireyhtymän yhteydessä.
   • Yleistyneet, vakavat tuki- ja liikuntaelimistön tai hermo-lihassairaudet, muut kuin DM, jotka estävät tutkijaa arvioimasta riittävästi potilasta.

2. Aihe jollakin seuraavista:

   • Potilaat, joilla on ILD, johon liittyy jokin seuraavista o Vaativat O2-hoitoa ja/tai FVC ≤ 45 % ennustetusta tai DLCO ≤ 40 % ennustetusta seulonnassa o Todiste PH:sta, joka on määritelty arvioituksi RVSP:ksi tai ≥ 45 mmHg tai oikean eteisen tai kammion laajentuminen tai laajentuminen , ellei myöhempi RHC osoita PH:ta.

oPAH oikean sydämen katetrointiin, joka vaatii PAH-spesifistä hoitoa.

• Nykyinen numeron kuolio

Muut poissulkemiskriteerit:

1. Aiempi hoito soluimmunoterapialla (esim. CAR T) tai mihin tahansa kohteeseen suunnatulla geeniterapiatuotteella.
2. Historia allogeeninen tai autologinen kantasolusiirto.
3. Systeeminen autoimmuunisairaus, muu kuin DM, joka vaatii systeemistä immunosuppressiivista hoitoa
4. Suunnittele elävän, heikennetyn rokotteen vastaanottamista ICF:n allekirjoittamisen jälkeen (inaktiiviset rokotteet, kuten influenssarokote, ovat sallittuja). Autoimmuunisairauden hoitoa ei voida huuhdella tai keskeyttää ennen afereesia taulukon mukaisesti.
5. Positiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBsAg) ja hepatiitti C -serologia, joka on vahvistettu polymeraasiketjureaktiolla (PCR) (paitsi farmakoterapialla parannettu hepatiitti C); Tutkimushenkilöt, jotka ovat HBsAg-negatiivisia ja hepatiitti B -ydinvasta-aine (HBc) -positiivisia ilman havaittavaa DNA:ta, otetaan mukaan tutkimukseen, mutta he tarvitsevat säännöllistä hepatiitti B -viruksen (HBV) DNA:n seurantaa.
6. Positiivinen serologia ihmisen immuunikatovirukselle (HIV).
7. Positiivinen seulontatesti SARS-Cov-2:lle.
8. Primaarinen immuunipuutos.
9. Pernan poiston historia.
10. Aiempi aivohalvaus, kohtaus, dementia, Parkinsonin tauti, koordinaatioliikehäiriö, pikkuaivotaudit, psykoosi, pareesi, afasia ja mikä tahansa muu neurologinen häiriö, jonka tutkija katsoo lisäävän riskiä koehenkilölle.

11. Sydämen vajaatoiminta tai kliinisesti merkittävä sydänsairaus, mukaan lukien:

    1. Epästabiili angina pectoris tai sydäninfarkti tai sepelvaltimon ohitusleikkaus (CABG) 6 kuukauden sisällä ennen afereesia.
    2. New York Heart Associationin (NYHA) vaiheen III tai IV kongestiivinen sydämen vajaatoiminta.
    3. Aiemmin kliinisesti merkittävä sydämen rytmihäiriö (esim. kammiotakykardia), täydellinen vasemman nipun haarakatkos, korkea-asteinen eteiskammiokatkos (AV).
    4. Vaikea ei-iskeeminen kardiomyopatia historiassa.
    5. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) <45 % sydämen kaikututkimuksella (ECHO) arvioituna

12. Aiempi tai samanaikainen pahanlaatuisuus seuraavin poikkeuksin:

    1. Riittävästi hoidettu tyvisolu- tai okasolusyöpä (riittävä haavan paraneminen vaaditaan ennen seulontaa).
    2. Kohdunkaulan tai rintojen in situ karsinooma, jota on hoidettu parantavasti ja ilman merkkejä uusiutumisesta vähintään 3 vuoden ajan ennen seulontaa.
    3. Primaarinen pahanlaatuinen kasvain, joka on leikattu kokonaan tai käsitelty ja joka on täydellisessä remissiossa vähintään 5 vuotta ennen seulontaa.

13. Vakava ja/tai hallitsematon sairaus, joka tutkijan näkemyksen mukaan aiheuttaisi turvallisuusriskin, jota ei voida hyväksyä, häiritsisi tutkimusmenetelmiä tai tuloksia tai vaarantaisi protokollan noudattamisen, kuten:

    1. Aktiivinen, hallitsematon virus-, bakteeri- tai systeeminen sieni-infektio (mukaan lukien ihmisen T-solulymfotrooppinen virus [HTLV], ihmisen polyoomavirus 2 [JC-virus] tai kuppa); tai lähihistoriassa toistuvia infektioita.
    2. Lisähapen tarve happisaturaation ylläpitämiseksi.
    3. Kliiniset todisteet dementiasta tai muuttuneesta mielentilasta.
    4. Tromboembolinen tapahtuma 6 kuukauden sisällä ennen afereesia.
14. Jatkuva aikaisemman hoidon toksisuus, joka ei ole hävinnyt lähtötasolle tai asteeseen 1 tai alle, lukuun ottamatta hiustenlähtöä, väsymystä, pahoinvointia ja ummetusta.
15. Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen afereesia tai suunniteltu 4 viikon sisällä KYV-101:n antamisen jälkeen. Keskustele sponsorin kanssa leikkauksesta, joka on suunniteltu 4 viikon jälkeen KYV-101:n annon jälkeen.
16. Vasta-aiheet tai hengenvaaralliset allergiat, yliherkkyys tai intoleranssi KYV-101:lle tai sen apuaineille, mukaan lukien dimetyylisulfoksidi; tai CYC:lle (tai tarvittaessa fludarabiinille) tai tosilitsumabille.
17. raskaana oleva tai imettävä; tai aikoo tulla raskaaksi, imettää tai saada lapsen 1 vuoden sisällä KYV-101-infuusion saamisesta.