Studie av KYV-101 Anti-CD19 CAR T-terapi vid dermatomyosit hos vuxna

Inklusionskriterier:

1. Diagnos av sannolik eller säker (>55 %) IIM och subgruppsklassificering som dermatomyosit enligt 2017 EULAR/ACR klassificeringskriterier för idiopatiska inflammatoriska myopatier.
2. Ålder > 25 år och < 72 år vid tidpunkten för undertecknandet av informerat samtycke Refraktär sjukdom: patient med tidigare misslyckande (eller intolerans) mot glukokortikoider och minst två icke-glukokortikoida immunsuppressiva terapier (inklusive mykofenolatmofetil eller mykofenolsyra, cyklofosfamid, azofosfamid, kalcineurinhämmare, tofacitinib eller andra JAK-hämmare, rituximab eller IVIG) administrerat i minst 12 veckor inom 24 månader före screening.

. Måttlig till svår dermatomyosit enligt ANTA: muskelsvaghet, definierad som manuell muskeltestning (MMT-8) poäng <142/150; eller kutan sjukdom enligt Cutaneous Dermatomyositis Assessment and Severity Index-activity subscore (CDASI-a)>=19.

PLUS minst 2 andra onormala IMACS Core Set Measures (CSM) från följande:

• Patient globalt VAS≥2 cm.
• Läkarens globala VAS ≥2 cm.
• Global extramuskulär aktivitetspoäng ≥2 cm.
• Förhöjning av minst ett av muskelenzymerna (CK, AST, ALT, aldolas, LDH) >1,5 gånger övre normalgräns.

• HAQ-DI≥0,25.

  2. För patienter som registrerar sig för MMT-8-kriteriet måste muskelsjukdom vara aktiv, enligt något av följande:

• Kreatinkinas, aldolas, LDH, AST eller ALT (om det anses bero på muskelinflammation av utredaren) ≥2×ULN.
• MRT-bevis på aktiv myosit under de senaste 3 månaderna.
• EMG-bevis på aktiv myosit under de senaste 3 månaderna.

Andra inklusionskriterier: Försökspersonen måste underteckna en skriftlig ICF före eventuella screeningprocedurer.

1. Försökspersonen måste vara ≥25 och ≦72 år.
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1

3. Tillräcklig organfunktion enligt tabellen nedan. Hematologi Hemoglobin: ≥10,0 g/dl (utan föregående transfusion av röda blodkroppar inom 7 dagar före laboratorietestet)a Trombocyter: ≥100 000/μL (utan transfusionsstöd inom 7 dagar före laboratorietestet).

   Absolut lymfocytantal (ALC):≥700/μL Absolut neutrofilantal (ANC) 1 500/μL (tidigare tillväxtfaktorstöd är tillåtet men måste vara utan stöd under de 7 dagarna före laboratorietestet) Lever ASAT och ALAT: ≤2,5× övre normalgräns (ULN) om inte utredaren bedömer att den är sekundär till DM.

   Totalt bilirubin ≤1,5×ULN; förutom hos patienter med medfödd bilirubinemi, såsom Gilberts syndrom (i vilket fall direkt bilirubin ≤1,5×ULN krävs) Njurkreatininclearance Beräknat kreatininclearance ≥45 ml/min/1,73 m2 (mätt med Cockcroft-Gaults ekvation) Pulmonell grad ≤1 dyspné Syremättnad mätt med pulsoximetri ≥92 % på rumsluft a. För försökspersoner som uppfyller inklusionskriterierna vid screening är transfusion av röda blodkroppar tillåten efter screening vid behov för att bibehålla en hemoglobinnivå ≥8,0 g/dL.

4. Måste vara uppdaterad om alla rekommenderade vaccinationer, inklusive mot COVID-19/SARS CoV-2, enligt Centers for Disease Control and Prevention eller institutionella riktlinjer för immunkomprometterade individer.
5. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest vid screening med ett högkänsligt serumgraviditetstest (β-humant koriongonadotropin [β-hCG]). Kvinnor i fertil ålder definieras som en sexuellt mogen kvinna som inte har genomgått en hysterektomi eller tubal ligering eller som inte har varit naturligt postmenopausal under minst 24 månader i följd.

6. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder som har en fertil manlig sexpartner måste gå med på att använda en mycket effektiv preventivmetod (felfrekvens på <1 % per år vid konsekvent och korrekt användning) från tidpunkten för undertecknandet av ICF till 1 år efter KYV -101 infusion. Exempel på mycket effektiva preventivmetoder inkluderar:

   • Etablerad användning av hormonella preventivmetoder förknippade med hämning av ägglossning (t.ex. oral, insatt, injicerad, implanterad, transdermal), förutsatt att försökspersonen eller manliga försökspersonens kvinnliga partner planerar att fortsätta på samma behandling under hela studien och har använt det hormonella preventivmedel under en tillräcklig tid för att säkerställa effektiviteten.
   • Korrekt placerad kopparinnehållande intrauterin enhet eller intrauterint hormonersättande system.
   • Manlig sterilisering med frånvaro av spermier i ejakulatet efter vasektomi.
   • Kvinnlig sterilisering (bilateral tubal ligering/bilateral salpingektomi eller bilateral tubal ocklusiv procedur (förutsatt att ocklusion har bekräftats).
   • Sexuell avhållsamhet, definierad som att fullständigt och ihärdigt avstå från allt heterosexuellt samlag (inklusive under hela riskperioden förknippad med studiebehandlingarna) kan undanröja behovet av preventivmedel ENDAST om detta är den föredragna och vanliga livsstilen för försökspersonen.
7. Manliga försökspersoner, om de inte steriliseras kirurgiskt, måste gå med på att använda en mycket effektiv preventivmetod och inte donera spermier från tidpunkten för undertecknandet av ICF till 1 år efter KYV-101-infusionen.
8. För kvinnor: ett negativt graviditetstest vid screening och före lymfodpletionskemoterapi.
9. Kvinnor och män måste gå med på att inte donera ägg (ägg, oocyter) respektive spermier förrän minst 1 år efter att de fått en KYV-101-infusion.

EXKLUSIONS KRITERIER:

DM-relaterade uteslutningskriterier

1. Bevis på något av följande:

   • Allvarlig muskelskada enligt något av följande kriterier:

     1. Myosit Global Damage Index (MDI) ≥5.
     2. Allvarlig proximal muskelatrofi av övre eller nedre extremiteter på MRT.
     3. Allvarlig proximal muskelatrofi i övre eller nedre extremiteten vid klinisk undersökning.
     4. Rullstolsburen hemma.
     5. MMT-8 på ≤80.
   • MDA5-positiv snabbt fortskridande interstitiell lungsjukdom (försökspersoner med stabil ILD som inte kräver extra syre är berättigade).
   • Fynd av muskelinflammation eller myopati annan än indikationen, såsom polymyosit (PM), immunmedierad nekrotiserande myopati (IMNM), inklusionskroppsmyosit (IBM), cancerassocierad myosit (myosit diagnostiserat inom 2 år efter cancer), läkemedelsinducerad myopati, amyloid myopati, muskeldystrofi, metaboliska myopatier eller myosit i samband med betydande överlappning med en annan systemisk autoimmun reumatologisk sjukdom (överlappande myosit), förutom med Sjögrens syndrom.
   • Generaliserade, allvarliga muskuloskeletala eller neuromuskulära tillstånd andra än DM som förhindrar en tillräcklig bedömning av patienten av utredaren.

2. Ämne med något av följande:

   • Patienter med ILD associerad med något av följande oKräver O2-behandling och/eller FVC ≤45 % av förutsagt eller DLCO ≤40 % av förutsagt vid screening oBevis för PH definierat som uppskattad RVSP eller ≥45 mmHg eller höger förmaks- eller kammarförstoring eller dilatation , om inte efterföljande RHC inte visar något PH.

oPAH vid kateterisering av höger hjärta som kräver PAH-specifik behandling.

•Aktuellt kallbrand av en siffra

Andra uteslutningskriterier:

1. Tidigare behandling med cellulär immunterapi (t.ex. CAR T) eller genterapiprodukt riktad mot något mål.
2. Historik om allogen eller autolog stamcellstransplantation.
3. Systemisk autoimmun sjukdom, annan än DM, som kräver systemiska immunsuppressiva terapier
4. Planera att få levande, försvagat vaccin efter signering av ICF (inaktiva vacciner, som influensavaccin, är tillåtna). Det går inte att tvätta bort eller avbryta autoimmun sjukdomsbehandling före aferes enligt tabell.
5. Positivt hepatit B-ytantigen (HBsAg) och hepatit C-serologi bekräftad av polymeraskedjereaktion (PCR) (förutom hepatit C botad med farmakoterapi); försökspersoner som är HBsAg-negativa och hepatit B-kärnantikropps (HBc)-positiva utan detekterbart DNA kommer att tillåtas in i studien men kommer att kräva regelbunden övervakning av hepatit B-virus (HBV) DNA.
6. Positiv serologi för humant immunbristvirus (HIV).
7. Positivt screeningtest för SARS-Cov-2.
8. Primär immunbrist.
9. Historia om splenektomi.
10. Historik med stroke, anfall, demens, Parkinsons sjukdom, koordinationsrörelsestörning, cerebellära sjukdomar, psykoser, pareser, afasi och alla andra neurologiska störningar som utredare anser skulle öka risken för patienten.

11. Nedsatt hjärtfunktion eller kliniskt signifikant hjärtsjukdom inklusive:

    1. Instabil angina eller hjärtinfarkt eller kranskärlsbypasstransplantat (CABG) inom 6 månader före aferes.
    2. New York Heart Association (NYHA) stadium III eller IV kronisk hjärtsvikt.
    3. Historik med kliniskt signifikant hjärtarytmi (t.ex. ventrikulär takykardi), komplett vänster grenblock, höggradigt atrioventrikulärt (AV) block.
    4. Historik av svår icke-ischemisk kardiomyopati.
    5. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) <45 % bedömd med ekokardiogram (ECHO)

12. Tidigare eller samtidig malignitet med följande undantag:

    1. Tillräckligt behandlad basalcell- eller skivepitelcancer (tillräcklig sårläkning krävs före screening).
    2. In situ karcinom i livmoderhalsen eller bröstet, behandlat botande och utan tecken på återfall i minst 3 år före screening.
    3. En primär malignitet som har resekerats eller behandlats fullständigt och som är i fullständig remission i minst 5 år före screening.

13. Allvarligt och/eller okontrollerat medicinskt tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle orsaka oacceptabel säkerhetsrisk, störa studieprocedurer eller resultat, eller äventyra efterlevnaden av protokollet, såsom:

    1. Aktiv, okontrollerad, viral, bakteriell eller systemisk svampinfektion (inklusive humant T-cells lymfotropiskt virus [HTLV], humant polyomavirus 2 [JC-virus] eller syfilis); eller nyligen återkommande infektioner.
    2. Behov av extra syre för att upprätthålla syremättnad.
    3. Kliniska bevis på demens eller förändrad mental status.
    4. En tromboembolisk händelse inom 6 månader före aferes.
14. Pågående toxicitet från tidigare behandling som inte har försvunnit till utgångsnivåer eller till grad 1 eller lägre, förutom alopeci, trötthet, illamående och förstoppning.
15. Större operation inom 4 veckor före aferes eller planerad inom 4 veckor efter administrering av KYV-101. För operation planerad efter 4 veckor efter administrering av KYV-101, diskutera med sponsorn.
16. Kontraindikationer eller livshotande allergier, överkänslighet eller intolerans mot KYV-101 eller dess hjälpämnen, inklusive dimetylsulfoxid; eller till CYC (eller till fludarabin om relevant), eller till tocilizumab.
17. Gravid eller ammande; eller planerar att bli gravid eller amma, eller skaffa barn inom 1 år efter att ha fått KYV-101-infusionen.