Badanie terapii KYV-101 Anti-CD19 CAR T w zapaleniu skórno-mięśniowym u dorosłych

Kryteria przyjęcia:

1. Rozpoznanie prawdopodobnego lub pewnego (>55%) IIM i klasyfikacja podgrupy jako zapalenie skórno-mięśniowe zgodnie z kryteriami klasyfikacji EULAR/ACR 2017 dla idiopatycznych miopatii zapalnych.
2. Wiek > 25 lat i < 72 lata w momencie podpisania świadomej zgody Choroba oporna na leczenie: pacjent, u którego w przeszłości wystąpiło niepowodzenie (lub nietolerancja) glikokortykosteroidów i co najmniej dwóch terapii immunosupresyjnych nie zawierających glukokortykoidów (w tym mykofenolan mofetylu lub kwas mykofenolowy, cyklofosfamid, azatiopryna, metotreksat, inhibitory kalcyneuryny, tofacytynib lub inne inhibitory JAK, rytuksymab lub IVIG) podawane przez co najmniej 12 tygodni w ciągu 24 miesięcy przed badaniem przesiewowym.

Umiarkowane do ciężkiego zapalenie skórno-mięśniowe według JEDNAK: osłabienie mięśni, zdefiniowane jako wynik w ręcznym teście mięśni (MMT-8) <142/150; lub choroba skóry według oceny podskali skórnego zapalenia skórno-mięśniowego i wskaźnika ciężkości wskaźnika aktywności (CDASI-a) >=19.

PLUS co najmniej 2 inne nieprawidłowe pomiary zestawu podstawowego IMACS (CSM) spośród następujących:

• Globalny VAS pacjenta ≥2 cm.
• Globalny VAS lekarza ≥2 cm.
• Globalny wynik aktywności pozamięśniowej ≥2 cm.
• Podwyższenie poziomu co najmniej jednego z enzymów mięśniowych (CK, AST, ALT, aldolaza, LDH) > 1,5-krotność górnej granicy normy.

• HAQ-DI≥0,25.

  2. W przypadku pacjentów spełniających kryterium MMT-8 choroba mięśni musi być aktywna, zgodnie z jednym z poniższych kryteriów:

• Kinaza kreatynowa, aldolaza, LDH, AST lub ALT (jeśli badacz uzna to za spowodowane zapaleniem mięśni) ≥2×GGN.
• MRI wskazuje na aktywne zapalenie mięśni w ciągu ostatnich 3 miesięcy.
• EMG dowody na aktywne zapalenie mięśni w ciągu ostatnich 3 miesięcy.

Inne kryteria włączenia: Uczestnik musi podpisać pisemną umowę ICF przed jakimikolwiek procedurami przesiewowymi.

1. Uczestnik musi mieć ≥25 i ≦72 lata.
2. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) równy 0 lub 1

3. Odpowiednia funkcja narządów zgodnie z poniższą tabelą. Hematologia Hemoglobina: ≥10,0 g/dl (bez wcześniejszej transfuzji krwinek czerwonych w ciągu 7 dni przed badaniem laboratoryjnym)a Płytki krwi: ≥100 000/ μL (bez wspomagania transfuzji w ciągu 7 dni przed badaniem laboratoryjnym).

   Bezwzględna liczba limfocytów (ALC): ≥700/μl Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) 1500/μl (dozwolone jest wcześniejsze podanie czynnika wzrostu, ale musi ono nastąpić bez wspomagania w ciągu 7 dni przed badaniem laboratoryjnym) Wątrobowa aktywność AST i ALT: ≤2,5× górna granica normy (GGN), chyba że badacz uzna to za wtórne w stosunku do DM.

   Całkowita bilirubina ≤1,5×GGN; z wyjątkiem pacjentów z wrodzoną bilirubinemią, taką jak zespół Gilberta (w tym przypadku wymagana jest bilirubina bezpośrednia ≤1,5×GGN) Nerki Klirens kreatyniny Obliczony klirens kreatyniny ≥45 ml/min/1,73 m2 (mierzone równaniem Cockcrofta-Gaulta) Duszność płucna stopnia ≤1 Wysycenie tlenem mierzone pulsoksymetrią ≥92% w powietrzu pokojowym a. W przypadku pacjentów spełniających kryteria włączenia do badania przesiewowego, po badaniu przesiewowym dozwolona jest transfuzja czerwonych krwinek, jeśli jest to konieczne w celu utrzymywać poziom hemoglobiny ≥8,0 g/dl.

4. Musi posiadać aktualne informacje na temat wszystkich zalecanych szczepień, w tym przeciwko COVID-19/SARS CoV-2, zgodnie z Centrami Kontroli i Zapobiegania Chorobom lub wytycznymi instytucjonalnymi dla osób z obniżoną odpornością.
5. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego podczas badania przesiewowego przy użyciu bardzo czułego testu ciążowego z surowicy (β-ludzka gonadotropina kosmówkowa [β-hCG]). Kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako kobietę dojrzałą płciowo, która nie przeszła histerektomii ani podwiązania jajowodów, ani która nie była w naturalny sposób pomenopauzalna przez co najmniej 24 kolejne miesiące.

6. Kobiety w wieku rozrodczym, które mają płodnego partnera seksualnego płci męskiej, muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji (wskaźnik niepowodzeń <1% rocznie przy stałym i prawidłowym stosowaniu) od chwili podpisania ICF do 1 roku po KYV -101 napar. Przykłady wysoce skutecznych metod antykoncepcji obejmują:

   • Ustalone stosowanie hormonalnych metod antykoncepcji związanych z hamowaniem owulacji (np. doustne, wkładane, wstrzykiwane, wszczepiane, przezskórne), pod warunkiem, że pacjentka lub partnerka uczestnika planuje kontynuować to samo leczenie przez cały czas badania i stosowała je hormonalny środek antykoncepcyjny przez odpowiedni okres czasu, aby zapewnić jego skuteczność.
   • Prawidłowo umieszczona wkładka wewnątrzmaciczna zawierająca miedź lub wewnątrzmaciczny system zastępujący hormony.
   • Sterylizacja męska przy braku plemników w ejakulacie po wazektomii.
   • Sterylizacja kobiety (obustronne podwiązanie jajowodów/obustronna salpingektomia lub obustronna operacja okluzji jajowodów (o ile potwierdzono okluzję).
   • Abstynencja seksualna, zdefiniowana jako całkowite i trwałe powstrzymanie się od wszelkich stosunków heteroseksualnych (w tym przez cały okres ryzyka związany z leczeniem objętym badaniem) może wyeliminować potrzebę stosowania antykoncepcji TYLKO wtedy, gdy jest to preferowany i zwykły styl życia pacjenta.
7. Mężczyźni, jeśli nie są poddawani sterylizacji chirurgicznej, muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji i nie oddawać nasienia od chwili podpisania ICF do 1 roku po wlewie KYV-101.
8. W przypadku kobiet: negatywny test ciążowy podczas badań przesiewowych i przed chemioterapią limfodeplecyjną.
9. Kobiety i mężczyźni muszą zgodzić się, że nie będą dawcami odpowiednio komórek jajowych (komórek jajowych, oocytów) ani nasienia przez co najmniej 1 rok po otrzymaniu wlewu KYV-101.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

Kryteria wykluczenia związane z DM

1. Dowód na dowolne z poniższych:

   • Poważne uszkodzenie mięśni według jednego z następujących kryteriów:

     1. Globalny wskaźnik uszkodzeń mięśni (MDI) ≥5.
     2. Ciężki zanik mięśni proksymalnych kończyny górnej lub dolnej w badaniu MRI.
     3. Ciężki zanik mięśni proksymalnych kończyny górnej lub dolnej w badaniu klinicznym.
     4. W domu na wózku inwalidzkim.
     5. MMT-8 wynoszący ≤80.
   • Szybko postępująca śródmiąższowa choroba płuc z dodatnim wynikiem MDA5 (kwalifikują się pacjenci ze stabilną ILD niewymagającą dodatkowego tlenu).
   • Stwierdzenie zapalenia mięśni lub miopatii innych niż wskazane, takich jak zapalenie wielomięśniowe (PM), miopatia martwicza o podłożu immunologicznym (IMNM), zapalenie ciał wtrętowych (IBM), zapalenie mięśni związane z nowotworem (zapalenie mięśni zdiagnozowane w ciągu 2 lat od wystąpienia nowotworu), polekowe miopatia, miopatia amyloidowa, dystrofia mięśniowa, miopatie metaboliczne lub zapalenie mięśni w kontekście znacznego nakładania się na inną układową autoimmunologiczną chorobę reumatologiczną (nakładające się zapalenie mięśni), z wyjątkiem zespołu Sjogrena.
   • Uogólnione, ciężkie schorzenia układu mięśniowo-szkieletowego lub nerwowo-mięśniowego inne niż cukrzyca, które uniemożliwiają badaczowi wystarczającą ocenę pacjenta.

2. Temat z którymkolwiek z poniższych:

   • Pacjenci z ILD związaną z którymkolwiek z poniższych schorzeń oWymagający terapii tlenem i/lub FVC ≤45% wartości należnej lub DLCO ≤40% wartości należnej w badaniu przesiewowym oDowody PH zdefiniowane jako szacunkowa RVSP lub ≥45 mmHg lub powiększenie lub poszerzenie prawego przedsionka lub komory , chyba że kolejny RHC nie wykazuje PH.

oPAH w przypadku cewnikowania prawego serca wymagającego leczenia specyficznego dla PAH.

•Aktualna gangrena palca

Inne kryteria wykluczenia:

1. Wcześniejsze leczenie immunoterapią komórkową (np. CAR T) lub produktem terapii genowej ukierunkowanej na dowolny cel.
2. Historia allogenicznego lub autologicznego przeszczepu komórek macierzystych.
3. Układowa choroba autoimmunologiczna, inna niż cukrzyca, wymagająca ogólnoustrojowego leczenia immunosupresyjnego
4. Zaplanuj przyjęcie żywej, atenuowanej szczepionki po podpisaniu umowy z ICF (dozwolone są szczepionki nieaktywne, takie jak szczepionka przeciw grypie). Nie można wypłukać ani przerwać leczenia chorób autoimmunologicznych przed aferezą, jak określono w tabeli.
5. Dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i badanie serologiczne wirusa zapalenia wątroby typu C potwierdzone metodą łańcuchowej reakcji polimerazy (PCR) (z wyjątkiem zapalenia wątroby typu C wyleczonego farmakoterapią); Uczestnicy, którzy mają wynik HBsAg-ujemny i mają dodatni wynik przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBc), bez wykrywalnego DNA, zostaną dopuszczeni do badania, ale będą wymagać regularnego monitorowania DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV).
6. Dodatnia serologia na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
7. Pozytywny wynik testu przesiewowego na SARS-Cov-2.
8. Pierwotny niedobór odporności.
9. Historia splenektomii.
10. Historia udaru, drgawek, demencji, choroby Parkinsona, zaburzeń koordynacji ruchów, chorób móżdżku, psychozy, niedowładu, afazji i wszelkich innych zaburzeń neurologicznych, które badacz uzna za zwiększające ryzyko dla pacjenta.

11. Upośledzona czynność serca lub klinicznie istotna choroba serca, w tym:

    1. Niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego lub pomostowanie aortalno-wieńcowe (CABG) w ciągu 6 miesięcy przed aferezą.
    2. Zastoinowa niewydolność serca stopnia III lub IV według New York Heart Association (NYHA).
    3. Klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca w wywiadzie (np. częstoskurcz komorowy), całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy wysokiego stopnia (AV).
    4. Historia ciężkiej kardiomiopatii innej niż niedokrwienna.
    5. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <45% w ocenie echokardiograficznej (ECHO)

12. Przebyty lub współistniejący nowotwór złośliwy z następującymi wyjątkami:

    1. Odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy (przed badaniem przesiewowym wymagane jest odpowiednie gojenie ran).
    2. Rak in situ szyjki macicy lub piersi, leczony w sposób leczniczy i bez cech wznowy przez co najmniej 3 lata przed badaniem przesiewowym.
    3. Pierwotny nowotwór złośliwy, który został całkowicie usunięty lub leczony i znajduje się w całkowitej remisji przez co najmniej 5 lat przed badaniem przesiewowym.

13. Poważny i/lub niekontrolowany stan chorobowy, który w ocenie badacza mógłby powodować niedopuszczalne ryzyko dla bezpieczeństwa, zakłócać procedury lub wyniki badania lub zagrażać przestrzeganiu protokołu, taki jak:

    1. Aktywna, niekontrolowana infekcja wirusowa, bakteryjna lub ogólnoustrojowa grzybica (w tym ludzki wirus limfotropowy limfocytów T [HTLV], ludzki wirus poliomawirusa 2 [wirus JC] lub kiła); lub niedawna historia powtarzających się infekcji.
    2. Zapotrzebowanie na dodatkowy tlen w celu utrzymania nasycenia tlenem.
    3. Kliniczne dowody demencji lub zmienionego stanu psychicznego.
    4. Zdarzenie zakrzepowo-zatorowe w ciągu 6 miesięcy przed aferezą.
14. Utrzymująca się toksyczność wynikająca z poprzedniej terapii, która nie ustąpiła do poziomu wyjściowego lub do stopnia 1. lub mniejszego, z wyjątkiem łysienia, zmęczenia, nudności i zaparć.
15. Poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed aferezą lub planowana w ciągu 4 tygodni po podaniu KYV-101. W przypadku operacji planowanej po 4 tygodniach od podania KYV-101 należy omówić to ze sponsorem.
16. Przeciwwskazania lub zagrażające życiu alergie, nadwrażliwość lub nietolerancja na KYV-101 lub jego substancje pomocnicze, w tym sulfotlenek dimetylu; lub na CYC (lub fludarabinę, jeśli ma to zastosowanie) lub na tocilizumab.
17. Ciąża lub karmienie piersią; lub planuje zajść w ciążę lub karmić piersią, lub zostać ojcem dziecka w ciągu 1 roku od otrzymania wlewu KYV-101.