Studie av KYV-101 Anti-CD19 CAR T-terapi ved voksendermatomyositt

Inklusjonskriterier:

1. Diagnose av sannsynlig eller sikker (>55 %) IIM og undergruppeklassifisering som dermatomyositt i henhold til 2017 EULAR/ACR klassifiseringskriteriene for idiopatiske inflammatoriske myopatier.
2. Alder > 25 år og < 72 år på tidspunktet for undertegning av informert samtykke Refraktær sykdom: pasient med tidligere svikt (eller intoleranse) overfor glukokortikoider og minst to ikke-glukokortikoid immunsuppressive terapier (inkludert mykofenolatmofetil eller mykofenolsyre, cyklofosfamid, metazofosfamid, kalsineurinhemmere, tofacitinib eller andre JAK-hemmere, rituximab eller IVIG) administrert i minst 12 uker innen 24 måneder før screening.

.Moderat til alvorlig dermatomyositt i henhold til ENTEN: muskelsvakhet, definert som manuell muskeltesting (MMT-8) score <142/150; eller kutan sykdom i henhold til kutan dermatomyositt vurdering og alvorlighetsindeks-aktivitet subscore (CDASI-a)>=19.

PLUSS minst 2 andre unormale IMACS Core Set Measures (CSM-er) fra følgende:

• Pasient globalt VAS≥2 cm.
• Legens globale VAS ≥2 cm.
• Global ekstramuskulær aktivitetsscore ≥2 cm.
• Forhøyelse av minst ett av muskelenzymene (CK, AST, ALT, aldolase, LDH) >1,5 ganger øvre normalgrense.

• HAQ-DI≥0,25.

  2. For pasienter som registrerer seg på MMT-8-kriteriet, må muskelsykdom være aktiv, som anses av ett av følgende:

• Kreatinkinase, aldolase, LDH, AST eller ALT (hvis etterforskeren vurderer dette på grunn av muskelbetennelse) ≥2×ULN.
• MR-bevis på aktiv myositt i løpet av de siste 3 månedene.
• EMG-bevis på aktiv myositt i løpet av de siste 3 månedene.

Andre inklusjonskriterier: Forsøkspersonen må signere en skriftlig ICF før eventuelle screeningprosedyrer.

1. Forsøkspersonen må være ≥25 og ≦72 år.
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1

3. Tilstrekkelig organfunksjon i henhold til tabellen nedenfor. Hematologi Hemoglobin: ≥10,0 g/dl (uten tidligere transfusjon av røde blodlegemer innen 7 dager før laboratorietesten)a Blodplater: ≥100 000/μL (uten transfusjonsstøtte innen 7 dager før laboratorietesten).

   Absolutt lymfocyttall (ALC):≥700/μL Absolutt nøytrofiltall (ANC) 1500/μL (tidligere vekstfaktorstøtte er tillatt, men må være uten støtte i de 7 dagene før laboratorietesten) Lever ASAT og ALAT: ≤2,5× øvre normalgrense (ULN) med mindre etterforskeren anser det som sekundært til DM.

   Totalt bilirubin ≤1,5×ULN; unntatt hos personer med medfødt bilirubinemi, som Gilbert syndrom (i så fall er direkte bilirubin ≤1,5×ULN nødvendig) Nyrekreatininclearance Beregnet kreatininclearance ≥45 ml/min/1,73 m2 (målt ved Cockcroft-Gault-ligningen) Pulmonal Grad≤1 dyspné Oksygenmetning målt ved pulsoksymetri ≥92 % på romluft a .For forsøkspersoner som oppfyller inklusjonskriteriene ved screening, er transfusjon av røde blodlegemer tillatt etter screening etter behov for å opprettholde et hemoglobinnivå ≥8,0 g/dL.

4. Må være oppdatert på alle anbefalte vaksinasjoner, inkludert mot COVID-19/SARS CoV-2, i henhold til Centers for Disease Control and Prevention eller institusjonelle retningslinjer for immunkompromitterte individer.
5. Kvinner i fertil alder må ha en negativ graviditetstest ved screening ved bruk av en svært sensitiv serumgraviditetstest (β-humant koriongonadotropin [β-hCG]). Kvinner i fertil alder er definert som en kjønnsmoden kvinne som ikke har gjennomgått hysterektomi eller tubal ligering eller som ikke har vært naturlig postmenopausal i minst 24 måneder på rad.

6. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder som har en fertil mannlig seksuell partner, må godta å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode (feilrate på <1 % per år når den brukes konsekvent og riktig) fra tidspunktet for signering av ICF til 1 år etter KYV -101 infusjon. Eksempler på svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer:

   • Etablert bruk av hormonelle prevensjonsmetoder assosiert med hemming av eggløsning (f.eks. oral, innsatt, injisert, implantert, transdermal), forutsatt at forsøkspersonen eller mannlige forsøkspersonens kvinnelige partner planlegger å forbli på samme behandling gjennom hele studien og har brukt det hormonell prevensjon i en tilstrekkelig periode for å sikre effektivitet.
   • Riktig plassert kobberholdig intrauterin enhet eller intrauterint hormonerstattende system.
   • Hannsterilisering med fravær av sæd i ejakulatet etter vasektomi.
   • Kvinnelig sterilisering (bilateral tubal ligering/bilateral salpingektomi eller bilateral tubal okklusiv prosedyre (forutsatt at okklusjon er bekreftet).
   • Seksuell avholdenhet, definert som å fullstendig og vedvarende avstå fra all heteroseksuell omgang (inkludert i hele risikoperioden forbundet med studiebehandlingene) kan utelukke behovet for prevensjon KUN hvis dette er den foretrukne og vanlige livsstilen til forsøkspersonen.
7. Mannlige forsøkspersoner, hvis de ikke er kirurgisk steriliserte, må godta å bruke svært effektiv prevensjonsmetode og ikke donere sæd fra tidspunktet for signering av ICF til 1 år etter KYV-101-infusjonen.
8. For kvinner: en negativ graviditetstest ved screening og før lymfodeplesjon kjemoterapi.
9. Kvinner og menn må samtykke i å ikke donere henholdsvis egg (egg, oocytter) eller sæd før minst 1 år etter at de har mottatt en KYV-101-infusjon.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

DM-relaterte eksklusjonskriterier

1. Bevis på noe av følgende:

   • Alvorlig muskelskade i henhold til ett av følgende kriterier:

     1. Myositis Global Damage Index (MDI) ≥5.
     2. Alvorlig proksimal muskelatrofi av øvre eller nedre ekstremitet på MR.
     3. Alvorlig proksimal muskelatrofi av øvre eller nedre ekstremitet ved klinisk undersøkelse.
     4. Rullestolbundet hjemme.
     5. MMT-8 på ≤80.
   • MDA5-positiv raskt progredierende interstitiell lungesykdom (pasienter med stabil ILD som ikke trenger ekstra oksygen er kvalifisert).
   • Funn av muskelbetennelse eller myopati annet enn indikasjonen, slik som polymyositt (PM), immunmediert nekrotiserende myopati (IMNM), inklusjonskroppsmyositt (IBM), kreftassosiert myositt (myositt diagnostisert innen 2 år etter kreft), medikamentindusert myopati, amyloid myopati, muskeldystrofi, metabolske myopatier eller myositt i sammenheng med betydelig overlapping med en annen systemisk autoimmun revmatologisk sykdom (overlappende myositt), unntatt med Sjogrens syndrom.
   • Generaliserte, alvorlige muskel- og skjelett- eller nevro-muskulære tilstander bortsett fra DM som forhindrer en tilstrekkelig vurdering av pasienten av utforskeren.

2. Emne med ett av følgende:

   • Pasienter med ILD assosiert med noen av følgende o Krever O2-behandling og/eller FVC ≤45 % av predikert eller DLCO ≤40 % av predikert ved screening oBevis på PH som definert som estimert RVSP eller ≥45 mmHg eller høyre atrial eller ventrikkelforstørrelse eller dilatasjon , med mindre påfølgende RHC ikke viser noen PH.

oPAH ved kateterisering av høyre hjerte som krever PAH-spesifikk behandling.

•Gjeldende koldbrann av et siffer

Andre eksklusjonskriterier:

1. Tidligere behandling med cellulær immunterapi (f.eks. CAR T) eller genterapiprodukt rettet mot et hvilket som helst mål.
2. Historie med allogen eller autolog stamcelletransplantasjon.
3. Systemisk autoimmun sykdom, annet enn DM, som krever systemisk immunsuppressiv behandling
4. Planlegg å motta levende, svekket vaksine etter signering av ICF (inaktive vaksiner, som influensavaksine, er tillatt). Kan ikke vaske ut eller avbryte autoimmun sykdomsbehandling før aferese som spesifisert i tabell.
5. Positivt hepatitt B overflateantigen (HBsAg) og hepatitt C-serologi bekreftet ved polymerasekjedereaksjon (PCR) (unntatt hepatitt C kurert med farmakoterapi); forsøkspersoner som er HBsAg-negative og hepatitt B-kjerneantistoff (HBc)-positive uten påvisbart DNA vil bli tillatt i studien, men vil kreve regelmessig overvåking av hepatitt B-virus (HBV) DNA.
6. Positiv serologi for humant immunsviktvirus (HIV).
7. Positiv screeningtest for SARS-Cov-2.
8. Primær immunsvikt.
9. Historie om splenektomi.
10. Anamnese med slag, anfall, demens, Parkinsons sykdom, koordinasjonsbevegelsesforstyrrelser, cerebellare sykdommer, psykose, pareser, afasi og andre nevrologiske lidelser etterforskeren mener vil øke risikoen for pasienten.

11. Nedsatt hjertefunksjon eller klinisk signifikant hjertesykdom, inkludert:

    1. Ustabil angina eller hjerteinfarkt eller koronar bypass graft (CABG) innen 6 måneder før aferese.
    2. New York Heart Association (NYHA) stadium III eller IV kongestiv hjertesvikt.
    3. Anamnese med klinisk signifikant hjertearytmi (f.eks. ventrikulær takykardi), komplett venstre grenblokk, høygradig atrioventrikulær (AV) blokk.
    4. Anamnese med alvorlig ikke-iskemisk kardiomyopati.
    5. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) <45 % vurdert ved ekkokardiogram (ECHO)

12. Tidligere eller samtidig malignitet med følgende unntak:

    1. Tilstrekkelig behandlet basalcelle- eller plateepitelkarsinom (tilstrekkelig sårheling er nødvendig før screening).
    2. In situ karsinom i livmorhalsen eller brystet, behandlet kurativt og uten tegn på tilbakefall i minst 3 år før screening.
    3. En primær malignitet som er fullstendig resekert eller behandlet og er i fullstendig remisjon i minst 5 år før screening.

13. Alvorlig og/eller ukontrollert medisinsk tilstand som, etter etterforskerens vurdering, ville forårsake uakseptabel sikkerhetsrisiko, forstyrre studieprosedyrer eller -resultater, eller kompromittere overholdelse av protokollen, for eksempel:

    1. Aktiv, ukontrollert, viral, bakteriell eller systemisk soppinfeksjon (inkludert humant T-celle lymfotropisk virus [HTLV], humant polyomavirus 2 [JC-virus] eller syfilis); eller nyere historie med gjentatte infeksjoner.
    2. Behov for ekstra oksygen for å opprettholde oksygenmetning.
    3. Klinisk bevis på demens eller endret mental status.
    4. En tromboembolisk hendelse innen 6 måneder før aferese.
14. Pågående toksisitet fra tidligere behandling som ikke har gått over til baseline-nivåer eller til grad 1 eller mindre, bortsett fra alopecia, tretthet, kvalme og forstoppelse.
15. Større operasjon innen 4 uker før aferese eller planlagt innen 4 uker etter administrering av KYV-101. For operasjon planlagt etter 4 uker etter administrering av KYV-101, diskuter med sponsoren.
16. Kontraindikasjoner eller livstruende allergier, overfølsomhet eller intoleranse overfor KYV-101 eller dets hjelpestoffer, inkludert dimetylsulfoksid; eller til CYC (eller til fludarabin hvis relevant), eller til tocilizumab.
17. Gravid eller ammende; eller planlegger å bli gravid eller amme, eller far til barn innen 1 år etter å ha mottatt KYV-101-infusjonen.