Undersøgelse af KYV-101 Anti-CD19 CAR T-terapi ved voksendermatomyositis

Inklusionskriterier:

1. Diagnose af sandsynlig eller sikker (>55 %) IIM og undergruppeklassificering som dermatomyositis i henhold til 2017 EULAR/ACR klassifikationskriterierne for idiopatiske inflammatoriske myopatier.
2. Alder > 25 år og < 72 år på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykke Refraktær sygdom: individ med tidligere svigt (eller intolerance) over for glukokortikoider og mindst to ikke-glukokortikoid immunsuppressive terapier (herunder mycophenolatmofetil eller mycophenolsyre, cyclophoathreoxamid, azhoathioxhamid, calcineurinhæmmere, tofacitinib eller andre JAK-hæmmere, rituximab eller IVIG) administreret i mindst 12 uger inden for 24 måneder før screening.

.Moderat til svær dermatomyositis i henhold til ENTEN: muskelsvaghed, defineret som manuel muskeltestning (MMT-8) score <142/150; eller kutan sygdom i henhold til Cutan Dermatomyositis Assessment and Severity Index-activity subscore (CDASI-a)>=19.

PLUS mindst 2 andre unormale IMACS Core Set Measures (CSM'er) fra følgende:

• Patient globalt VAS≥2 cm.
• Lægens globale VAS ≥2 cm.
• Global ekstramuskulær aktivitetsscore ≥2 cm.
• Forhøjelse af mindst et af muskelenzymerne (CK, AST, ALT, aldolase, LDH) >1,5 gange øvre normalgrænse.

• HAQ-DI≥0,25.

  2. For patienter, der tilmelder sig MMT-8-kriteriet, skal muskelsygdomme være aktiv, som vurderet af en af ​​følgende:

• Kreatinkinase, aldolase, LDH, AST eller ALT (hvis det vurderes at skyldes muskelbetændelse af investigator) ≥2×ULN.
• MR-evidens for aktiv myositis inden for de sidste 3 måneder.
• EMG tegn på aktiv myositis inden for de sidste 3 måneder.

Andre inklusionskriterier: Forsøgspersonen skal underskrive en skriftlig ICF forud for eventuelle screeningsprocedurer.

1. Forsøgspersonen skal være ≥25 og ≦72 år.
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1

3. Tilstrækkelig organfunktion i henhold til tabel nedenfor. Hæmatologi Hæmoglobin: ≥10,0 g/dl (uden forudgående transfusion af røde blodlegemer inden for 7 dage før laboratorietesten) a Blodplader: ≥100.000/μL (uden transfusionsstøtte inden for 7 dage før laboratorietesten).

   Absolut lymfocyttal (ALC):≥700/μL Absolut neutrofiltal (ANC) 1.500/μL (forudgående vækstfaktorstøtte er tilladt, men skal være uden støtte i de 7 dage før laboratorietesten) Lever ASAT og ALAT: ≤2,5× øvre normalgrænse (ULN), medmindre investigator vurderer det som sekundært til DM.

   Total bilirubin ≤1,5×ULN; undtagen hos personer med medfødt bilirubinæmi, såsom Gilbert syndrom (i hvilket tilfælde direkte bilirubin ≤1,5×ULN er påkrævet) Renal kreatininclearance Beregnet kreatininclearance ≥45 ml/min/1,73 m2 (målt ved Cockcroft-Gault-ligning) Pulmonal Grad≤1 dyspnø Iltmætning målt ved pulsoximetri ≥92 % på rumluft a. For forsøgspersoner, der opfylder inklusionskriterierne ved screening, er transfusion af røde blodlegemer tilladt efter screening efter behov for at opretholde et hæmoglobinniveau ≥8,0 g/dL.

4. Skal være opdateret på alle anbefalede vaccinationer, inklusive mod COVID-19/SARS CoV-2, i henhold til Centers for Disease Control and Prevention eller institutionelle retningslinjer for immunkompromitterede individer.
5. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest ved screening med en højsensitiv serumgraviditetstest (β-humant choriongonadotropin [β-hCG]). Kvinder i den fødedygtige alder er defineret som en seksuelt moden kvinde, der ikke har gennemgået en hysterektomi eller tubal ligering, eller som ikke har været naturligt postmenopausal i mindst 24 på hinanden følgende måneder.

6. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder, som har en fertil mandlig seksualpartner, skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode (fejlrate på <1 % pr. år, når de anvendes konsekvent og korrekt) fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​ICF indtil 1 år efter KYV. -101 infusion. Eksempler på meget effektive præventionsmetoder omfatter:

   • Etableret brug af hormonelle præventionsmetoder forbundet med hæmning af ægløsning (f.eks. oral, indsat, injiceret, implanteret, transdermal), forudsat at forsøgspersonen eller mandlige forsøgspersons kvindelige partner planlægger at forblive på samme behandling gennem hele undersøgelsen og har brugt det hormonelle præventionsmidler i en passende periode for at sikre effektiviteten.
   • Korrekt placeret kobberholdig intrauterin enhed eller intrauterint hormonerstatningssystem.
   • Mandlig sterilisering med fravær af sæd i post-vasektomi ejakulatet.
   • Kvindelig sterilisering (bilateral tubal ligering/bilateral salpingektomi eller bilateral tubal okklusiv procedure (forudsat at okklusion er blevet bekræftet).
   • Seksuel afholdenhed, defineret som fuldstændig og vedvarende at afstå fra al heteroseksuelt samleje (inklusive i hele risikoperioden forbundet med undersøgelsesbehandlingerne) kan KUN undgå behovet for prævention, hvis dette er den foretrukne og sædvanlige livsstil for forsøgspersonen.
7. Mandlige forsøgspersoner, hvis de ikke er kirurgisk steriliserede, skal acceptere at bruge højeffektiv præventionsmetode og ikke donere sæd fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​ICF indtil 1 år efter KYV-101-infusionen.
8. For kvinder: en negativ graviditetstest ved screening og før lymfodepletion kemoterapi.
9. Kvinder og mænd skal acceptere ikke at donere henholdsvis æg (æg, oocytter) eller sæd før mindst 1 år efter at have modtaget en KYV-101-infusion.

EXKLUSIONSKRITERIER:

DM-relaterede udelukkelseskriterier

1. Bevis på et af følgende:

   • Alvorlig muskelskade i henhold til et af følgende kriterier:

     1. Myositis Global Damage Index (MDI) ≥5.
     2. Alvorlig proksimal muskelatrofi af øvre eller nedre ekstremitet på MR.
     3. Alvorlig proksimal muskelatrofi af øvre eller nedre ekstremitet ved klinisk undersøgelse.
     4. Kørestolsbundet derhjemme.
     5. MMT-8 på ≤80.
   • MDA5-positiv hurtigt fremadskridende interstitiel lungesygdom (individer med stabil ILD, der ikke kræver supplerende ilt, er kvalificerede).
   • Fund af muskelbetændelse eller myopati ud over indikationen, såsom polymyositis (PM), immunmedieret nekrotiserende myopati (IMNM), inklusionslegememyositis (IBM), cancerassocieret myositis (myositis diagnosticeret inden for 2 år efter cancer), lægemiddelinduceret myopati, amyloid myopati, muskeldystrofi, metaboliske myopatier eller myositis i sammenhæng med betydelig overlapning med en anden systemisk autoimmun reumatologisk sygdom (overlap myositis), undtagen med Sjogrens syndrom.
   • Generaliserede, svære muskuloskeletale eller neuromuskulære tilstande bortset fra DM, der forhindrer en tilstrækkelig vurdering af patienten af ​​investigator.

2. Emne med et af følgende:

   • Patienter med ILD forbundet med et af følgende o Kræver O2-behandling og/eller FVC ≤45 % af forudsagt eller DLCO ≤40 % af forudsagt ved screening oBevis for PH som defineret som estimeret RVSP eller ≥45 mmHg eller højre atriel eller ventrikulær udvidelse eller dilatation , medmindre efterfølgende RHC ikke viser nogen PH.

oPAH ved kateterisering af højre hjerte, der kræver PAH-specifik behandling.

•Aktuel koldbrand af et ciffer

Andre eksklusionskriterier:

1. Forudgående behandling med cellulær immunterapi (f.eks. CAR T) eller genterapiprodukt rettet mod ethvert mål.
2. Anamnese med allogen eller autolog stamcelletransplantation.
3. Systemisk autoimmun sygdom, bortset fra DM, der kræver systemiske immunsuppressive terapier
4. Planlæg at modtage levende, svækket vaccine efter signering af ICF (inaktive vacciner, som influenzavaccinen, er tilladt). Ude af stand til at udvaske eller afbryde autoimmun sygdomsbehandling før aferese som specificeret i tabel.
5. Positivt hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) og hepatitis C-serologi bekræftet ved polymerasekædereaktion (PCR) (undtagen hepatitis C helbredt med farmakoterapi); forsøgspersoner, der er HBsAg-negative og hepatitis B-kerne-antistof (HBc)-positive uden påviselig DNA, vil blive tilladt i undersøgelsen, men vil kræve regelmæssig overvågning af hepatitis B-virus (HBV) DNA.
6. Positiv serologi for human immundefektvirus (HIV).
7. Positiv screeningtest for SARS-Cov-2.
8. Primær immundefekt.
9. Historien om splenektomi.
10. Anamnese med slagtilfælde, krampeanfald, demens, Parkinsons sygdom, koordinationsbevægelsesforstyrrelser, cerebellare sygdomme, psykose, pareser, afasi og enhver anden neurologisk lidelse, efterforsker mener ville øge risikoen for forsøgspersonen.

11. Nedsat hjertefunktion eller klinisk signifikant hjertesygdom, herunder:

    1. Ustabil angina eller myokardieinfarkt eller koronararterie bypass graft (CABG) inden for 6 måneder før aferese.
    2. New York Heart Association (NYHA) stadium III eller IV kongestiv hjertesvigt.
    3. Anamnese med klinisk signifikant hjertearytmi (f.eks. ventrikulær takykardi), komplet venstre grenblok, højgradig atrioventrikulær (AV) blokering.
    4. Anamnese med svær ikke-iskæmisk kardiomyopati.
    5. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) <45 % vurderet ved ekkokardiogram (ECHO)

12. Tidligere eller samtidig malignitet med følgende undtagelser:

    1. Tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellekarcinom (tilstrækkelig sårheling er påkrævet før screening).
    2. In situ carcinom i livmoderhalsen eller brystet, behandlet kurativt og uden tegn på recidiv i mindst 3 år før screening.
    3. En primær malignitet, som er blevet fuldstændig resekeret eller behandlet og er i fuldstændig remission i mindst 5 år før screening.

13. Alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk tilstand, der efter investigatorens vurdering ville forårsage uacceptabel sikkerhedsrisiko, forstyrre undersøgelsesprocedurer eller resultater eller kompromittere overholdelse af protokollen, såsom:

    1. Aktiv, ukontrolleret, viral, bakteriel eller systemisk svampeinfektion (herunder human T-celle lymfotropisk virus [HTLV], human polyomavirus 2 [JC-virus] eller syfilis); eller nyere historie med gentagne infektioner.
    2. Behov for supplerende ilt for at opretholde iltmætning.
    3. Klinisk tegn på demens eller ændret mental status.
    4. En tromboembolisk hændelse inden for 6 måneder før aferese.
14. Vedvarende toksicitet fra tidligere behandling, der ikke er løst til baseline-niveauer eller til grad 1 eller mindre, bortset fra alopeci, træthed, kvalme og forstoppelse.
15. Større operation inden for 4 uger før aferese eller planlagt inden for 4 uger efter administration af KYV-101. For operation planlagt efter 4 uger efter administration af KYV-101, diskuter med sponsoren.
16. Kontraindikationer eller livstruende allergier, overfølsomhed eller intolerance over for KYV-101 eller dets hjælpestoffer, herunder dimethylsulfoxid; eller til CYC (eller til fludarabin, hvis det er relevant), eller til tocilizumab.
17. Gravid eller ammende; eller planlægger at blive gravid eller amme, eller få et barn inden for 1 år efter at have modtaget KYV-101-infusionen.