Studie terapie KYV-101 Anti-CD19 CAR T u dospělých dermatomyositidy

Kritéria pro zařazení:

1. Diagnóza pravděpodobné nebo definitivní (>55 %) IIM a klasifikace podskupiny jako dermatomyositida podle klasifikačních kritérií EULAR/ACR 2017 pro idiopatické zánětlivé myopatie.
2. Věk > 25 let a < 72 let v době podpisu informovaného souhlasu Refrakterní onemocnění: pacient s předchozím selháním (nebo intolerancí) glukokortikoidů a nejméně dvěma neglukokortikoidními imunosupresivními terapiemi (včetně mykofenolát mofetilu nebo kyseliny mykofenolové, cyklofosfamidu, azathioprinu, metotrexátu, inhibitory kalcineurinu, tofacitinib nebo jiné inhibitory JAK, rituximab nebo IVIG) podávané po dobu alespoň 12 týdnů během 24 měsíců před screeningem.

.Středně těžká až těžká dermatomyositida podle BUĎ: svalová slabost definovaná jako skóre manuálního svalového testování (MMT-8) <142/150; nebo kožní onemocnění podle hodnocení kožní dermatomyositidy a subskóre aktivity indexu závažnosti (CDASI-a)>=19.

PLUS alespoň 2 další abnormální IMACS Core Set Measures (CSM) z následujících:

• Globální VAS pacienta≥2 cm.
• Globální VAS lékaře ≥2 cm.
• Celkové skóre extramuskulární aktivity ≥2 cm.
• Zvýšení alespoň jednoho ze svalových enzymů (CK, AST, ALT, aldoláza, LDH) >1,5násobek horní hranice normálu.

• HAQ-DI≥0,25.

  2. U pacientů, kteří splňují kritérium MMT-8, musí být aktivní svalové onemocnění, jak je považováno za jeden z následujících:

• Kreatinkináza, aldoláza, LDH, AST nebo ALT (pokud je vyšetřovatel považuje za následek svalového zánětu) ≥2×ULN.
• MRI důkaz aktivní myositidy během posledních 3 měsíců.
• EMG průkaz aktivní myositidy během posledních 3 měsíců.

Další kritéria pro zařazení: Subjekt musí podepsat písemný ICF před jakýmkoliv screeningovým postupem.

1. Subjekt musí být ve věku ≥25 a ≦72 let.
2. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1

3. Přiměřená funkce orgánů podle tabulky níže. Hematologie Hematologie Hemoglobin: ≥10,0 g/dl (bez předchozí transfuze červených krvinek do 7 dnů před laboratorním testem)a Krevní destičky: ≥100 000/ μL (bez transfuzní podpory během 7 dnů před laboratorním testem).

   Absolutní počet lymfocytů (ALC): ≥ 700/μL Absolutní počet neutrofilů (ANC) 1 500/μL (předchozí podpora růstovým faktorem je povolena, ale musí být bez podpory 7 dní před laboratorním testem) Jaterní AST a ALT: ≤ 2,5× horní hranice normálu (ULN), pokud to zkoušející nepovažuje za sekundární k DM.

   Celkový bilirubin ≤1,5×ULN; kromě pacientů s vrozenou bilirubinémií, jako je Gilbertův syndrom (v tomto případě je vyžadován přímý bilirubin ≤1,5×ULN) Renální clearance kreatininu Vypočítaná clearance kreatininu ≥45 ml/min/1,73 m2 (měřeno Cockcroft-Gaultovou rovnicí) Plicní stupeň≤1 dušnost Saturace kyslíkem měřená pulzní oxymetrií ≥92 % na vzduchu v místnosti a .U subjektů, které splňují kritéria pro zařazení do screeningu, je po screeningu povolena transfuze červených krvinek podle potřeby udržovat hladinu hemoglobinu ≥8,0 g/dl.

4. Musí mít aktuální informace o všech doporučených očkováních, včetně proti COVID-19/SARS CoV-2, podle Centra pro kontrolu a prevenci nemocí nebo institucionálních pokynů pro jedince s oslabenou imunitou.
5. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test při screeningu pomocí vysoce citlivého těhotenského testu v séru (β-lidský choriový gonadotropin [β-hCG]). Ženy ve fertilním věku jsou definovány jako sexuálně zralá žena, která neprodělala hysterektomii nebo podvázání vejcovodů nebo která nebyla přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců.

6. Subjekty ve fertilním věku, které mají fertilního mužského sexuálního partnera, musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce (míra selhání < 1 % ročně při důsledném a správném používání) od okamžiku podpisu ICF do 1 roku po KYV. -101 infuze. Příklady vysoce účinné metody antikoncepce zahrnují:

   • Zavedené používání hormonálních metod antikoncepce spojené s inhibicí ovulace (např. perorální, zavedená, injekční, implantovaná, transdermální), za předpokladu, že partnerka subjektu nebo mužského subjektu plánuje zůstat na stejné léčbě po celou dobu studie a používala ji hormonální antikoncepce po přiměřenou dobu k zajištění účinnosti.
   • Správně umístěné nitroděložní tělísko obsahující měď nebo nitroděložní systém nahrazující hormony.
   • Mužská sterilizace s nepřítomností spermií v ejakulátu po vasektomii.
   • Ženská sterilizace (bilaterální tubární ligace/bilaterální salpingektomie nebo bilaterální tubární okluzivní výkon (za předpokladu, že okluze byla potvrzena).
   • Sexuální abstinence, definovaná jako úplné a trvalé zdržení se veškerého heterosexuálního styku (včetně po celou dobu rizika spojeného s léčbou ve studii), může odstranit potřebu antikoncepce POUZE v případě, že toto je preferovaný a obvyklý životní styl subjektu.
7. Muži, pokud nejsou chirurgicky sterilizováni, musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce a nedarovat sperma od podepsání ICF do 1 roku po infuzi KYV-101.
8. Pro ženy: negativní těhotenský test při screeningu a před lymfodepleční chemoterapií.
9. Ženy a muži musí souhlasit s tím, že nebudou darovat vajíčka (vajíčka, oocyty) nebo spermie, a to až do 1 roku po podání infuze KYV-101.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

Kritéria vyloučení související s DM

1. Důkaz o některé z následujících skutečností:

   • Těžké poškození svalů podle jednoho z následujících kritérií:

     1. Myositis Global Damage Index (MDI) ≥5.
     2. Závažná atrofie proximálního svalu horní nebo dolní končetiny na MRI.
     3. Závažná atrofie proximálního svalu horní nebo dolní končetiny při klinickém vyšetření.
     4. Upoutaný doma na invalidní vozík.
     5. MMT-8 < 80.
   • MDA5-pozitivní rychle progredující intersticiální plicní onemocnění (vhodní jsou jedinci se stabilní ILD nevyžadující doplňkový kyslík).
   • Nálezy svalového zánětu nebo myopatie jiné než indikované, jako je polymyositida (PM), imunitně zprostředkovaná nekrotizující myopatie (IMNM), myositida s inkluzními tělísky (IBM), myositida spojená s rakovinou (myositida diagnostikovaná do 2 let od rakoviny), vyvolaná léky myopatie, amyloidní myopatie, svalová dystrofie, metabolické myopatie nebo myositida v kontextu významného přesahu s jiným systémovým autoimunitním revmatologickým onemocněním (overlap myositis), kromě Sjogrenova syndromu.
   • Generalizované, těžké muskuloskeletální nebo neuromuskulární stavy jiné než DM, které brání dostatečnému posouzení pacienta zkoušejícím.

2. Předmět s některou z následujících položek:

   • Pacienti s intersticiální plicní nemocí spojenou s některou z následujících: oVyžadující O2 terapii a/nebo FVC ≤ 45 % předpokládané hodnoty nebo DLCO ≤ 40 % předpokládané hodnoty při screeningu o Důkaz PH, jak je definováno jako odhadovaná RVSP nebo ≥ 45 mmHg nebo zvětšení nebo dilatace pravé síně nebo komory , pokud následující RHC nevykazuje žádné PH.

oPAH při katetrizaci pravého srdce vyžadující specifickou léčbu PAH.

•Aktuální gangréna prstu

Další kritéria vyloučení:

1. Předchozí léčba buněčnou imunoterapií (např. CAR T) nebo produktem genové terapie zaměřeným na jakýkoli cíl.
2. Historie alogenní nebo autologní transplantace kmenových buněk.
3. Systémové autoimunitní onemocnění, jiné než DM, vyžadující systémovou imunosupresivní léčbu
4. Plánujte, že budete dostávat živou, oslabenou vakcínu po podepsání ICF (neaktivní vakcíny, jako je vakcína proti chřipce, jsou povoleny). Nelze vymýt nebo přerušit terapii autoimunitního onemocnění před aferézou, jak je uvedeno v tabulce.
5. Pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) a sérologie hepatitidy C potvrzené polymerázovou řetězovou reakcí (PCR) (kromě hepatitidy C vyléčené farmakoterapií); jedinci, kteří jsou HBsAg negativní a jádrová protilátka proti hepatitidě B (HBc) pozitivní bez detekovatelné DNA, budou povoleni do studie, ale budou vyžadovat pravidelné sledování DNA viru hepatitidy B (HBV).
6. Pozitivní sérologie na virus lidské imunodeficience (HIV).
7. Pozitivní screeningový test na SARS-Cov-2.
8. Primární imunodeficience.
9. Historie splenektomie.
10. Anamnéza mrtvice, záchvatu, demence, Parkinsonovy choroby, poruchy koordinačního pohybu, cerebelárních onemocnění, psychózy, parézy, afázie a jakékoli jiné neurologické poruchy, o které se výzkumník domnívá, že by zvýšilo riziko pro subjekt.

11. Porucha srdeční funkce nebo klinicky významné srdeční onemocnění včetně:

    1. Nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu nebo bypass koronární artérie (CABG) během 6 měsíců před aferézou.
    2. Městnavé srdeční selhání stadia III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA).
    3. Anamnéza klinicky významné srdeční arytmie (např. ventrikulární tachykardie), kompletní blokáda levého raménka, atrioventrikulární (AV) blokáda vysokého stupně.
    4. Těžká neischemická kardiomyopatie v anamnéze.
    5. Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 45 % podle echokardiogramu (ECHO)

12. Předchozí nebo souběžná malignita s následujícími výjimkami:

    1. Adekvátně léčený bazaliom nebo spinocelulární karcinom (před screeningem je nutné adekvátní hojení ran).
    2. Karcinom děložního čípku nebo prsu in situ, léčený kurativním způsobem a bez známek recidivy po dobu nejméně 3 let před screeningem.
    3. Primární malignita, která byla kompletně resekována nebo léčena a je v úplné remisi po dobu nejméně 5 let před screeningem.

13. Závažný a/nebo nekontrolovaný zdravotní stav, který by podle úsudku zkoušejícího mohl způsobit nepřijatelné bezpečnostní riziko, narušit postupy nebo výsledky studie nebo ohrozit dodržování protokolu, jako například:

    1. Aktivní, nekontrolovaná, virová, bakteriální nebo systémová plísňová infekce (včetně lidského lymfotropního viru T buněk [HTLV], lidského polyomaviru 2 [JC virus] nebo syfilis); nebo nedávná historie opakovaných infekcí.
    2. Požadavek doplňkového kyslíku k udržení saturace kyslíkem.
    3. Klinické známky demence nebo změněného duševního stavu.
    4. Tromboembolická příhoda během 6 měsíců před aferézou.
14. Přetrvávající toxicita z předchozí terapie, která neustoupila na výchozí hodnoty nebo na stupeň 1 nebo nižší, s výjimkou alopecie, únavy, nevolnosti a zácpy.
15. Velká operace do 4 týdnů před aferézou nebo plánovaná do 4 týdnů po podání KYV-101. U operace plánované po 4 týdnech po podání KYV-101 prodiskutujte se sponzorem.
16. Kontraindikace nebo život ohrožující alergie, přecitlivělost nebo intolerance na KYV-101 nebo jeho pomocné látky, včetně dimethylsulfoxidu; nebo na CYC (nebo případně na fludarabin) nebo na tocilizumab.
17. Těhotné nebo kojící; nebo plánuje otěhotnět nebo kojit nebo zplodit dítě do 1 roku po podání infuze KYV-101.