A KYV-101 anti-CD19 CAR T terápia vizsgálata felnőttkori dermatomyositisben

Bevételi kritériumok:

1. Valószínű vagy határozott (>55%) IIM diagnózisa és alcsoportba sorolása dermatomyositisnek az idiopátiás gyulladásos myopathiák 2017-es EULAR/ACR osztályozási kritériumai szerint.
2. 25 év feletti és 72 évnél fiatalabb a beleegyezés aláírásakor Refrakter betegség: korábban sikertelen (vagy intolerancia) miatt glükokortikoidokkal és legalább két nem glükokortikoid immunszuppresszív terápiával (beleértve a mikofenolát-mofetilt vagy mikofenolsavat, ciklofoszfamidot, metothiopriátot, metothiopritet, metothioprite) kalcineurin-inhibitorok, tofacitinib vagy más JAK-gátlók, rituximab vagy IVIG) legalább 12 héten keresztül a szűrést megelőző 24 hónapon belül.

.Közepestől súlyosig terjedő dermatomyositis VAGY: izomgyengeség, a kézi izomvizsgálat (MMT-8) pontszáma <142/150; vagy bőrbetegség a bőr dermatomyositis értékelése és súlyossági index-aktivitás alpontszáma szerint (CDASI-a)>=19.

plusz legalább 2 egyéb rendellenes IMACS-alapkészlet-mérés (CSM) a következők közül:

• A beteg globális VAS≥2 cm.
• Az orvos globális VAS ≥2 cm.
• Globális extramuszkuláris aktivitás pontszám ≥2 cm.
• Az izomenzimek legalább egyikének (CK, AST, ALT, aldoláz, LDH) emelkedése a normálérték felső határának 1,5-szerese.

• HAQ-DI≥0,25.

  2. Az MMT-8 kritériumra beiratkozott betegek esetében az izombetegségnek aktívnak kell lennie, amint azt a következők valamelyike ​​tekinti:

• Kreatin-kináz, aldoláz, LDH, AST vagy ALT (ha a vizsgáló izomgyulladásra utal) ≥2 × ULN.
• MRI bizonyíték aktív myositisre az elmúlt 3 hónapban.
• EMG bizonyíték aktív myositisre az elmúlt 3 hónapban.

Egyéb felvételi kritériumok: Az alanynak írásos ICF-et kell aláírnia bármilyen szűrési eljárás előtt.

1. Az alanynak legalább 25 és ≦72 évesnek kell lennie.
2. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1

3. Megfelelő szervműködés az alábbi táblázat szerint. Hematológia Haemoglobin: ≥10,0 g/dl (előzetes vörösvérsejt transzfúzió nélkül a laboratóriumi vizsgálat előtt 7 napon belül)a Vérlemezkék: ≥100 000/μL (transzfúziós támogatás nélkül a laboratóriumi vizsgálat előtt 7 napon belül).

   Abszolút limfocitaszám (ALC): ≥700/μL Abszolút neutrofilszám (ANC) 1500/μL (előzetes növekedési faktor támogatás megengedett, de a laboratóriumi vizsgálatot megelőző 7 napon nem kell támogatni) Máj AST és ALT: ≤2,5× normál felső határ (ULN), kivéve, ha a vizsgáló úgy ítéli meg, hogy ez másodlagos a DM-hez képest.

   Összes bilirubin ≤1,5 ​​× ULN; kivéve a veleszületett bilirubinémiában szenvedőket, például Gilbert-szindrómában szenvedőket (ebben az esetben direkt bilirubin ≤1,5×ULN szükséges) Vese kreatinin-clearance Számított kreatinin-clearance ≥45 ml/perc/1,73 m2 (Cockcroft-Gault egyenlettel mérve) Pulmonalis Grade≤1 nehézlégzés Oxigénszaturáció pulzoximetriával mérve szobalevegőn ≥92% a .Azoknál az alanyoknál, akik a szűrés során megfelelnek a befogadási kritériumoknak, a vörösvértestek transzfúziója megengedett a szűrést követően, ha szükséges. a hemoglobinszint ≥8,0 g/dl értéket tartson fenn.

4. Naprakésznek kell lennie az összes ajánlott védőoltásról, beleértve a COVID-19/SARS CoV-2 elleni oltást is, a Betegségmegelőzési és Megelőzési Központok vagy a legyengült immunitású személyekre vonatkozó intézményi irányelvek szerint.
5. A fogamzóképes korú nőknek negatív terhességi teszttel kell rendelkezniük a szűréskor, rendkívül érzékeny szérum terhességi teszttel (β-humán koriongonadotropin [β-hCG]). Fogamzóképes korú nőnek minősül az a szexuálisan érett nő, aki nem esett át méheltávolításon vagy petevezeték-lekötésen, vagy aki legalább 24 egymást követő hónapig nem volt természetes posztmenopauzában.

6. Azoknak a fogamzóképes női alanyoknak, akiknek termékeny férfi szexuális partnerük van, bele kell egyeznie egy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszer használatába (a sikertelenség aránya következetes és helyes használat esetén évente <1%) az ICF aláírásától a KYV után 1 évig. -101 infúzió. Példák a rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerekre:

   • Az ovuláció gátlásával összefüggő hormonális fogamzásgátlási módszerek (pl. orális, beültetett, injekciós, beültetett, transzdermális) bevett alkalmazása, feltéve, hogy az alany vagy férfi alany partnere ugyanazt a kezelést tervezi a vizsgálat teljes ideje alatt, és ezt alkalmazza. hormonális fogamzásgátlás megfelelő ideig a hatékonyság biztosítása érdekében.
   • Helyesen elhelyezett réztartalmú- méhen belüli eszköz vagy méhen belüli hormonpótló rendszer.
   • Férfi sterilizálás spermium hiányával a vasectomia utáni ejakulátumban.
   • Női sterilizáció (kétoldali petevezeték lekötés/kétoldali salpingectomia vagy kétoldali petevezeték elzáródási eljárás (feltéve, hogy az elzáródást megerősítették).
   • A szexuális absztinencia, amelyet úgy határoznak meg, mint a heteroszexuális érintkezéstől való teljes és tartós tartózkodást (beleértve a vizsgálati kezelésekkel kapcsolatos kockázat teljes időszakát is), CSAK akkor kerülheti el a fogamzásgátlás szükségességét, ha ez az alany preferált és szokásos életmódja.
7. A férfi alanyoknak, ha nem műtétileg sterilizáltak, el kell fogadniuk, hogy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak, és nem adományoznak spermát az ICF aláírásától számítva a KYV-101 infúziót követő 1 évig.
8. Nők esetében: negatív terhességi teszt a szűréskor és a limfodepléciós kemoterápia előtt.
9. A nőknek és a férfiaknak meg kell állapodniuk abban, hogy a KYV-101 infúzió beadása után legalább 1 évig nem adományoznak petesejtet (petesejteket, petesejteket) vagy spermát.

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:

DM-hez kapcsolódó kizárási kritériumok

1. A következők bármelyikének bizonyítéka:

   • Súlyos izomkárosodás az alábbi kritériumok egyike szerint:

     1. Myositis Global Damage Index (MDI) ≥5.
     2. A felső vagy alsó végtag súlyos proximális izomsorvadása MRI-n.
     3. A felső vagy alsó végtag súlyos proximális izomsorvadása klinikai vizsgálat során.
     4. Otthon tolószékhez kötve.
     5. MMT-8 ≤80.
   • MDA5-pozitív gyorsan progresszív intersticiális tüdőbetegség (stabil ILD-vel rendelkező, kiegészítő oxigént nem igénylő alanyok alkalmasak).
   • A javallattól eltérő izomgyulladás vagy myopathia, mint például polimiozitisz (PM), immunmediált necrotizáló myopathia (IMNM), zárványtestes myositis (IBM), rákkal összefüggő myositis (a rákot követő 2 éven belül diagnosztizált myositis), gyógyszer okozta myopathia, amyloid myopathia, izomdystrophia, metabolikus myopathiák vagy myositis egy másik szisztémás autoimmun reumatológiai betegséggel való jelentős átfedés (overlap myositis) összefüggésében, kivéve a Sjogren-szindrómát.
   • A DM-től eltérő, generalizált, súlyos mozgásszervi vagy neuro-izomrendszeri állapotok, amelyek megakadályozzák, hogy a vizsgáló megfelelően értékelje a pácienst.

2. Tárgy a következők bármelyikével:

   • Az alábbiak bármelyikével összefüggő ILD-ben szenvedő betegek, akiknél O2-terápia és/vagy FVC szükséges a várható érték ≤45%-a vagy DLCO ≤40%-a a szűréskor előrejelzett értékhez o A PH becslése becsült RVSP vagy ≥45 Hgmm vagy jobb pitvari vagy kamra-megnagyobbodás vagy dilatáció , hacsak a következő RHC nem mutat PH-t.

oPAH jobb szív katéterezésén, amely PAH-specifikus kezelést igényel.

• Egy számjegy aktuális gangrénája

Egyéb kizárási kritériumok:

1. Előzetes sejtes immunterápiával (pl. CAR T) vagy bármely célpontra irányuló génterápiás termékkel végzett kezelés.
2. Allogén vagy autológ őssejt-transzplantáció anamnézisében.
3. A DM-től eltérő szisztémás autoimmun betegség, amely szisztémás immunszuppresszív terápiát igényel
4. Tervezze meg élő, legyengített vakcina beadását az ICF aláírása után (az inaktív vakcinák, mint az influenza elleni védőoltás, megengedettek). Táblázat szerint nem lehet kimosni vagy megszakítani az autoimmun betegség kezelését az aferézis előtt.
5. Pozitív hepatitis B felületi antigén (HBsAg) és hepatitis C szerológia polimeráz láncreakcióval (PCR) igazolva (kivéve a farmakoterápiával gyógyított hepatitis C); HBsAg negatív és hepatitis B core antitest (HBc) pozitív, de kimutatható DNS-sel nem rendelkező alanyokat beengedik a vizsgálatba, de a hepatitis B vírus (HBV) DNS rendszeres monitorozása szükséges.
6. Pozitív szerológia a humán immundeficiencia vírusra (HIV).
7. Pozitív SARS-Cov-2 szűrőteszt.
8. Elsődleges immunhiány.
9. Splenectomia története.
10. Az anamnézisben szereplő stroke, görcsroham, demencia, Parkinson-kór, koordinációs mozgászavar, kisagyi betegségek, pszichózis, parézis, afázia és bármely más neurológiai rendellenesség, amelyet a vizsgáló úgy ítél meg, növeli az alany kockázatát.

11. Károsodott szívműködés vagy klinikailag jelentős szívbetegség, beleértve:

    1. Instabil angina vagy miokardiális infarktus vagy coronaria bypass graft (CABG) az aferézist megelőző 6 hónapon belül.
    2. A New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. stádiumú pangásos szívelégtelenség.
    3. Klinikailag jelentős szívritmuszavar a kórelőzményben (pl. kamrai tachycardia), teljes bal oldali köteg-blokk, magas fokú atrioventrikuláris (AV) blokk.
    4. Súlyos, nem iszkémiás cardiomyopathia anamnézisében.
    5. A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) <45% az echocardiogram (ECHO) alapján

12. Korábbi vagy egyidejű rosszindulatú daganat a következő kivételekkel:

    1. Megfelelően kezelt bazális sejtes vagy laphámsejtes karcinóma (a szűrés előtt megfelelő sebgyógyulás szükséges).
    2. In situ méhnyak- vagy emlőkarcinóma, a szűrést megelőzően legalább 3 évig gyógyító kezeléssel és a kiújulás bizonyítéka nélkül.
    3. Elsődleges rosszindulatú daganat, amelyet teljesen kimetszettek vagy kezeltek, és a szűrés előtt legalább 5 évig teljes remisszióban van.

13. Súlyos és/vagy ellenőrizetlen egészségügyi állapot, amely a vizsgáló megítélése szerint elfogadhatatlan biztonsági kockázatot jelentene, megzavarná a vizsgálati eljárásokat vagy eredményeket, vagy veszélyeztetné a protokollnak való megfelelést, például:

    1. Aktív, ellenőrizetlen, vírusos, bakteriális vagy szisztémás gombás fertőzés (beleértve a humán T-sejtes limfotróp vírust [HTLV], humán poliomavírus 2-t [JC vírus] vagy szifiliszt); vagy ismétlődő fertőzések a közelmúltban.
    2. Kiegészítő oxigén szükséges az oxigéntelítettség fenntartásához.
    3. Demencia vagy megváltozott mentális állapot klinikai bizonyítéka.
    4. Thromboemboliás esemény az aferézist megelőző 6 hónapon belül.
14. Folyamatos toxicitás a korábbi kezelés során, amely nem szűnt meg a kiindulási szintre vagy az 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatra, kivéve az alopeciát, fáradtságot, hányingert és székrekedést.
15. Nagy műtét az aferézist megelőző 4 héten belül, vagy a KYV-101 beadása után 4 héten belül tervezett. A KYV-101 beadása után 4 héttel tervezett műtét esetén beszéljen a szponzorral.
16. Ellenjavallatok vagy életveszélyes allergia, túlérzékenység vagy intolerancia a KYV-101-el vagy segédanyagaival szemben, beleértve a dimetil-szulfoxidot; vagy CYC-re (vagy fludarabinra, ha releváns), vagy tocilizumabra.
17. Terhes vagy szoptató; vagy azt tervezi, hogy teherbe esik vagy szoptat, vagy gyermeket nemz a KYV-101 infúzió beadását követő 1 éven belül.