Исследование терапии анти-CD19 CAR T KYV-101 при дерматомиозите у взрослых

Критерии включения:

1. Диагностика вероятного или достоверного (>55%) ИИМ и классификация подгруппы как дерматомиозит в соответствии с классификационными критериями EULAR/ACR 2017 года для идиопатических воспалительных миопатий.
2. Возраст > 25 лет и < 72 лет на момент подписания информированного согласия. Рефрактерное заболевание: пациент с предшествующей неэффективностью (или непереносимостью) глюкокортикоидов и как минимум двух неглюкокортикоидных иммуносупрессивных препаратов (включая микофенолата мофетил или микофеноловую кислоту, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, ингибиторы кальциневрина, тофацитиниб или другие ингибиторы JAK, ритуксимаб или ВВИГ), вводимые в течение как минимум 12 недель в течение 24 месяцев до скрининга.

Дерматомиозит от умеренной до тяжелой степени по ЛИБО: мышечная слабость, определяемая по шкале мануального мышечного тестирования (ММТ-8), балл <142/150; или кожное заболевание в соответствии с оценкой кожного дерматомиозита и индексом тяжести активности (CDASI-a)>=19.

ПЛЮС как минимум 2 других аномальных показателя основного набора IMACS (CSM) из следующих:

• Общая оценка пациента по шкале VAS≥2 см.
• Общий ВАШ врача ≥2 см.
• Общая оценка внемышечной активности ≥2 см.
• Повышение уровня хотя бы одного из мышечных ферментов (КК, АСТ, АЛТ, альдолазы, ЛДГ) в 1,5 раза выше верхней границы нормы.

• HAQ-DI≥0,25.

  2. Для пациентов, включаемых по критерию MMT-8, мышечное заболевание должно быть активным, что определяется одним из следующих признаков:

• Креатинкиназа, альдолаза, ЛДГ, АСТ или АЛТ (если следователь считает, что это связано с мышечным воспалением) ≥2×ВГН.
• МРТ-признаки активного миозита в течение последних 3 месяцев.
• ЭМГ-признаки активного миозита в течение последних 3 месяцев.

Другие критерии включения: Субъект должен подписать письменный ICF перед любыми процедурами скрининга.

1. Возраст субъекта должен быть ≥25 и ≥72 лет.
2. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.

3. Адекватная функция органа согласно таблице ниже. Гематологические данные Гемоглобин: ≥10,0 г/дл (без предварительного переливания эритроцитов в течение 7 дней до лабораторного исследования)a Тромбоциты: ≥100 000/мкл (без переливания крови в течение 7 дней до лабораторного исследования).

   Абсолютное число лимфоцитов (ALC): ≥700/мкл. Абсолютное число нейтрофилов (ANC) 1500/мкл (разрешена предварительная поддержка факторами роста, но она должна быть без поддержки в течение 7 дней до лабораторного исследования). Печеночные АСТ и АЛТ: ≤2,5×. верхняя граница нормы (ВГН), если только исследователь не считает, что она является вторичной по отношению к СД.

   Общий билирубин ≤1,5×ВГН; за исключением пациентов с врожденной билирубинемией, такой как синдром Жильбера (в этом случае требуется прямой билирубин ≤1,5×ВГН) Почечный клиренс креатинина Расчетный клиренс креатинина ≥45 мл/мин/1,73 м2 (измеряется по уравнению Кокрофта-Голта) Легочная степень <1, одышка. Сатурация кислородом, измеренная с помощью пульсоксиметрии, ≥92% на воздухе помещения. поддерживать уровень гемоглобина ≥8,0 г/дл.

4. Должен быть в курсе всех рекомендованных прививок, в том числе против COVID-19/SARS CoV-2, согласно Центрам по контролю и профилактике заболеваний или институциональным рекомендациям для лиц с ослабленным иммунитетом.
5. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность при скрининге с использованием высокочувствительного сывороточного теста на беременность (β-хорионический гонадотропин человека [β-ХГЧ]). Женщины детородного возраста определяются как половозрелые женщины, которым не была проведена гистерэктомия или перевязка маточных труб или у которых не наступила естественная постменопауза в течение как минимум 24 месяцев подряд.

6. Субъекты женского пола детородного возраста, имеющие фертильного сексуального партнера-мужчину, должны дать согласие на использование высокоэффективного метода контрацепции (процент неудач <1% в год при последовательном и правильном использовании) с момента подписания МКФ до истечения 1 года после KYV. -101 настой. Примеры высокоэффективных методов контрацепции включают:

   • Установлено использование гормональных методов контрацепции, связанных с подавлением овуляции (например, пероральных, внутрикожных, инъекционных, имплантированных, трансдермальных), при условии, что субъект или партнерша субъекта-мужчины планирует продолжать получать одно и то же лечение на протяжении всего исследования и применяет его. гормональную контрацепцию в течение адекватного периода времени для обеспечения эффективности.
   • Правильно установленная медьсодержащая внутриматочная спираль или внутриматочная гормонозамещающая система.
   • Мужская стерилизация при отсутствии сперматозоидов в эякуляте после вазэктомии.
   • Женская стерилизация (двусторонняя перевязка маточных труб/двусторонняя сальпингэктомия или двусторонняя окклюзия маточных труб (при условии подтверждения окклюзии).
   • Сексуальное воздержание, определяемое как полное и постоянное воздержание от всех гетеросексуальных контактов (в том числе в течение всего периода риска, связанного с исследуемым лечением), может устранить необходимость в контрацепции ТОЛЬКО в том случае, если это предпочтительный и обычный образ жизни субъекта.
7. Субъекты мужского пола, если они не прошли хирургическую стерилизацию, должны согласиться использовать высокоэффективный метод контрацепции и не сдавать сперму с момента подписания МКФ до истечения 1 года после инфузии KYV-101.
8. Для женщин: отрицательный тест на беременность при скрининге и перед лимфодеплеционной химиотерапией.
9. Женщины и мужчины должны согласиться не быть донорами яйцеклеток (яйцеклеток, ооцитов) или спермы соответственно в течение как минимум 1 года после получения инфузии KYV-101.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

Критерии исключения, связанные с СД

1. Доказательства любого из следующего:

   • Тяжелое повреждение мышц по одному из следующих критериев:

     1. Глобальный индекс ущерба от миозита (MDI) ≥5.
     2. Тяжелая атрофия проксимальных мышц верхних или нижних конечностей на МРТ.
     3. При клиническом осмотре выявляется тяжелая атрофия проксимальных мышц верхних или нижних конечностей.
     4. Прикованный дома к инвалидной коляске.
     5. ММТ-8 ≤80.
   • MDA5-положительное быстро прогрессирующее интерстициальное заболевание легких (подходят субъекты со стабильным ИЗЛ, не нуждающиеся в дополнительном кислороде).
   • Выявления мышечного воспаления или миопатии, отличные от показаний, такие как полимиозит (ПМ), иммуноопосредованная некротизирующая миопатия (ИМНМ), миозит с включенными тельцами (ИБМ), рак-ассоциированный миозит (миозит, диагностированный в течение 2 лет после рака), лекарственно-индуцированный миопатия, амилоидная миопатия, мышечная дистрофия, метаболические миопатии или миозит в контексте значительного совпадения с другим системным аутоиммунным ревматологическим заболеванием (перекрывающийся миозит), за исключением синдрома Шегрена.
   • Генерализованные, тяжелые заболевания опорно-двигательного аппарата или нервно-мышечные заболевания, отличные от СД, которые не позволяют исследователю провести достаточную оценку состояния пациента.

2. Субъект с любым из следующего:

   • Пациенты с ИЗЛ, связанными с любым из следующих факторов o Требующие терапии O2 и/или ФЖЕЛ ≤45% от прогнозируемого или DLCO ≤40% от прогнозируемого при скрининге o Наличие ЛГ, определенное по расчетному RVSP или ≥45 мм рт.ст., или увеличение или дилатация правого предсердия или желудочка , если только последующий RHC не покажет PH.

оЛАГ при катетеризации правых отделов сердца, требующая специфического лечения ЛАГ.

•Текущая гангрена пальца.

Другие критерии исключения:

1. Предварительное лечение клеточной иммунотерапией (например, CAR T) или продуктом генной терапии, направленным на любую мишень.
2. История трансплантации аллогенных или аутологичных стволовых клеток.
3. Системное аутоиммунное заболевание, кроме СД, требующее системной иммуносупрессивной терапии.
4. Запланируйте получение живой ослабленной вакцины после подписания ICF (разрешены неактивные вакцины, такие как вакцина против гриппа). Невозможно отмыть или прервать терапию аутоиммунных заболеваний перед проведением афереза, как указано в таблице .
5. Положительный поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) и серологический результат гепатита С, подтвержденный методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) (кроме гепатита С, излеченного с помощью фармакотерапии); Субъекты с отрицательным HBsAg и положительным результатом на ядро ​​антител к гепатиту B (HBc) без обнаруживаемой ДНК будут допущены к участию в исследовании, но им потребуется регулярный мониторинг ДНК вируса гепатита B (HBV).
6. Положительная серология на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
7. Положительный скрининговый тест на SARS-Cov-2.
8. Первичный иммунодефицит.
9. История спленэктомии.
10. В анамнезе инсульт, судороги, деменция, болезнь Паркинсона, нарушение координации движений, заболевания мозжечка, психоз, парез, афазия и любые другие неврологические расстройства, которые, по мнению исследователя, могут увеличить риск для субъекта.

11. Нарушение функции сердца или клинически значимое заболевание сердца, включая:

    1. Нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда или аортокоронарное шунтирование (АКШ) в течение 6 месяцев до афереза.
    2. Застойная сердечная недостаточность III или IV стадии Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
    3. В анамнезе клинически значимая сердечная аритмия (например, желудочковая тахикардия), полная блокада левой ножки пучка Гиса, атриовентрикулярная (АВ) блокада высокой степени.
    4. В анамнезе тяжелая неишемическая кардиомиопатия.
    5. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <45% по данным эхокардиограммы (ЭКНО)

12. Предыдущие или сопутствующие злокачественные новообразования, за следующими исключениями:

    1. Адекватно обработанная базально-клеточная или плоскоклеточная карцинома (перед скринингом требуется адекватное заживление ран).
    2. Карцинома шейки матки или молочной железы in situ, пролеченная радикально и без признаков рецидива в течение как минимум 3 лет до скрининга.
    3. Первичное злокачественное новообразование, которое было полностью удалено или пролечено и находится в полной ремиссии в течение как минимум 5 лет до скрининга.

13. Серьезное и/или неконтролируемое заболевание, которое, по мнению исследователя, может вызвать неприемлемый риск для безопасности, помешать процедурам или результатам исследования или поставить под угрозу соблюдение протокола, например:

    1. Активная, неконтролируемая вирусная, бактериальная или системная грибковая инфекция (включая лимфотропный вирус Т-клеток человека [HTLV], полиомавирус человека 2 типа [вирус JC] или сифилис); или недавняя история повторных инфекций.
    2. Потребность в дополнительном кислороде для поддержания насыщения кислородом.
    3. Клинические признаки деменции или изменения психического статуса.
    4. Тромбоэмболическое событие в течение 6 месяцев до афереза.
14. Продолжающаяся токсичность от предыдущей терапии, которая не снизилась до исходного уровня или до степени 1 или ниже, за исключением алопеции, усталости, тошноты и запоров.
15. Крупное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до афереза ​​или запланированное в течение 4 недель после введения KYV-101. Если операция запланирована через 4 недели после введения KYV-101, обсудите это со спонсором.
16. Противопоказания или опасная для жизни аллергия, гиперчувствительность или непереносимость KYV-101 или его вспомогательных веществ, включая диметилсульфоксид; или CYC (или флударабину, если необходимо), или тоцилизумабу.
17. Беременные или кормящие грудью; или планирует забеременеть, кормить грудью или родить ребенка в течение 1 года после получения инфузии KYV-101.