Étude de la thérapie CAR T anti-CD19 KYV-101 dans la dermatomyosite chez l'adulte

Critère d'intégration:

1. Diagnostic d'IIM probable ou certain (> 55 %) et classification en sous-groupe de dermatomyosite selon les critères de classification EULAR/ACR 2017 pour les myopathies inflammatoires idiopathiques.
2. Âge > 25 ans et < 72 ans au moment de la signature du consentement éclairé Maladie réfractaire : sujet ayant déjà échoué (ou intolérance) aux glucocorticoïdes et à au moins deux traitements immunosuppresseurs non glucocorticoïdes (dont mycophénolate mofétil ou acide mycophénolique, cyclophosphamide, azathioprine, méthotrexate, inhibiteurs de la calcineurine, tofacitinib ou autres inhibiteurs de JAK, rituximab ou IVIG) administrés pendant au moins 12 semaines dans les 24 mois précédant le dépistage.

.Dermatomyosite modérée à sévère selon SOIT : faiblesse musculaire, définie comme un score au test musculaire manuel (MMT-8) <142/150 ; ou maladie cutanée selon l'évaluation de la dermatomyosite cutanée et le sous-score d'activité de l'indice de gravité (CDASI-a) > = 19.

PLUS au moins 2 autres mesures anormales de l'ensemble de base IMACS (CSM) parmi les suivantes :

• EVA globale du patient ≥ 2 cm.
• EVA globale du médecin ≥2 cm.
• Score global d'activité extramusculaire ≥2 cm.
• Élévation d'au moins une des enzymes musculaires (CK, AST, ALT, aldolase, LDH) > 1,5 fois la limite supérieure de la normale.

• HAQ-DI≥0,25.

  2.Pour les patients inscrits selon le critère MMT-8, la maladie musculaire doit être active, comme le juge l'un des éléments suivants :

• Créatine kinase, aldolase, LDH, AST ou ALT (si jugée due à une inflammation musculaire par l'investigateur) ≥2 × LSN.
• Preuve IRM d'une myosite active au cours des 3 derniers mois.
• Preuve EMG d'une myosite active au cours des 3 derniers mois.

Autres critères d'inclusion : Le sujet doit signer un ICF écrit avant toute procédure de sélection.

1. Le sujet doit être âgé de ≥25 et ≦72 ans.
2. Statut de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1

3. Fonctionnement adéquat des organes selon le tableau ci-dessous. Hématologie Hémoglobine : ≥10,0 g/dl (sans transfusion de globules rouges préalable dans les 7 jours précédant l'analyse de laboratoire)a Plaquettes : ≥100 000/ μL (sans assistance transfusionnelle dans les 7 jours précédant l'analyse de laboratoire).

   Nombre absolu de lymphocytes (ALC) : ≥700/μL Nombre absolu de neutrophiles (ANC) 1 500/μL (un soutien préalable en facteurs de croissance est autorisé mais doit être sans support dans les 7 jours précédant le test de laboratoire) AST et ALT hépatiques : ≤2,5× limite supérieure de la normale (LSN), à moins que l'investigateur ne le juge secondaire par rapport au diabète.

   Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN ; sauf chez les sujets présentant une bilirubinémie congénitale, telle que le syndrome de Gilbert (auquel cas une bilirubine directe ≤ 1,5 × LSN est requise) Clairance de la créatinine rénale Clairance de la créatinine calculée ≥ 45 mL/min/1,73 m2 (mesuré par l'équation de Cockcroft-Gault) Dyspnée pulmonaire de grade ≤ 1 Saturation en oxygène mesurée par oxymétrie de pouls ≥ 92 % sur l'air ambiant a. Pour les sujets qui répondent aux critères d'inclusion lors du dépistage, la transfusion de globules rouges est autorisée après le dépistage si nécessaire pour maintenir un taux d’hémoglobine ≥8,0 g/dL.

4. Doit être à jour de tous les vaccins recommandés, y compris contre le COVID-19/SRAS CoV-2, selon les Centers for Disease Control and Prevention ou les directives institutionnelles pour les personnes immunodéprimées.
5. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif lors du dépistage utilisant un test de grossesse sérique très sensible (β-gonadotrophine chorionique humaine [β-hCG]). Les femmes en âge de procréer sont définies comme une femme sexuellement mature qui n’a pas subi d’hystérectomie ou de ligature des trompes ou qui n’a pas été naturellement ménopausée pendant au moins 24 mois consécutifs.

6. Les femmes en âge de procréer qui ont un partenaire sexuel masculin fertile doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception très efficace (taux d'échec <1 % par an lorsqu'elle est utilisée de manière cohérente et correcte) à partir du moment de la signature de l'ICF jusqu'à 1 an après le KYV. -101 perfusion. Voici des exemples de méthodes de contraception très efficaces :

   • Utilisation établie de méthodes de contraception hormonales associées à l'inhibition de l'ovulation (par exemple, orale, insérée, injectée, implantée, transdermique), à ​​condition que le sujet ou la partenaire féminine du sujet masculin envisage de continuer à suivre le même traitement tout au long de l'étude et qu'il l'ait utilisé. contraceptif hormonal pendant une période de temps adéquate pour garantir son efficacité.
   • Dispositif intra-utérin contenant du cuivre ou système intra-utérin de remplacement d'hormones correctement placé.
   • Stérilisation masculine avec absence de spermatozoïdes dans l'éjaculat post-vasectomie.
   • Stérilisation féminine (ligature bilatérale des trompes/salpingectomie bilatérale ou procédure occlusive tubaire bilatérale (à condition que l'occlusion ait été confirmée).
   • L'abstinence sexuelle, définie comme l'abstinence complète et persistante de tout rapport hétérosexuel (y compris pendant toute la période de risque associée aux traitements de l'étude) peut éviter le besoin de contraception UNIQUEMENT s'il s'agit du mode de vie préféré et habituel du sujet.
7. Les sujets masculins, s'ils ne sont pas stérilisés chirurgicalement, doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception très efficace et de ne pas donner de sperme à partir du moment de la signature de l'ICF jusqu'à 1 an après la perfusion de KYV-101.
8. Pour les femmes : un test de grossesse négatif lors du dépistage et avant la chimiothérapie lymphodéplétive.
9. Les femmes et les hommes doivent s’engager à ne pas donner d’ovules (ovules, ovocytes) ou de sperme, respectivement, jusqu’à au moins 1 an après avoir reçu une perfusion de KYV-101.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

Critères d'exclusion liés au DM

1. Preuve de l'un des éléments suivants :

   • Lésions musculaires sévères selon l’un des critères suivants :

     1. Indice global de dommages à la myosite (MDI) ≥5.
     2. Atrophie musculaire proximale sévère des membres supérieurs ou inférieurs à l’IRM.
     3. Atrophie musculaire proximale sévère des membres supérieurs ou inférieurs à l’examen clinique.
     4. En fauteuil roulant à la maison.
     5. MMT-8 de ≤80.
   • Maladie pulmonaire interstitielle à progression rapide MDA5-positive (les sujets présentant une ILD stable ne nécessitant pas d'oxygène supplémentaire sont éligibles).
   • Résultats d'inflammation musculaire ou de myopathie autres que l'indication, tels que polymyosite (PM), myopathie nécrosante à médiation immunitaire (IMNM), myosite à inclusions (IBM), myosite associée au cancer (myosite diagnostiquée dans les 2 ans suivant le cancer), induite par un médicament. myopathie, myopathie amyloïde, dystrophie musculaire, myopathies métaboliques ou myosite dans le contexte d'un chevauchement significatif avec une autre maladie rhumatologique auto-immune systémique (myosite de chevauchement), à l'exception du syndrome de Sjögren.
   • Conditions musculo-squelettiques ou neuromusculaires généralisées et sévères autres que le diabète qui empêchent une évaluation suffisante du patient par l'investigateur.

2. Sujet avec l'un des éléments suivants :

   • Patients présentant une PID associée à l'un des éléments suivants o Nécessitant un traitement à l'O2 et/ou une CVF ≤ 45 % de la valeur prévue ou une DLCO ≤ 40 % de la valeur prévue lors du dépistage o Preuve d'HTP telle que définie comme une RVSP estimée ou ≥ 45 mmHg ou une hypertrophie ou une dilatation auriculaire ou ventriculaire droite , à moins que le RHC ultérieur ne montre aucun PH.

OPAH sur cathétérisme cardiaque droit nécessitant un traitement spécifique à l'HTAP.

•Gangrène actuelle d'un chiffre

Autres critères d'exclusion :

1. Traitement préalable par immunothérapie cellulaire (par exemple, CAR T) ou produit de thérapie génique dirigé contre n'importe quelle cible.
2. Antécédents de greffe de cellules souches allogéniques ou autologues.
3. Maladie auto-immune systémique, autre que le diabète, nécessitant des traitements immunosuppresseurs systémiques
4. Prévoyez de recevoir un vaccin vivant atténué après avoir signé l’ICF (les vaccins inactifs, comme le vaccin contre la grippe, sont autorisés). Impossible de se laver ou d'interrompre le traitement des maladies auto-immunes avant l'aphérèse, comme spécifié dans le tableau.
5. Antigène de surface positif de l'hépatite B (AgHBs) et sérologie de l'hépatite C confirmée par réaction en chaîne par polymérase (PCR) (sauf hépatite C guérie par pharmacothérapie) ; les sujets qui sont AgHBs négatifs et positifs aux anticorps anti-hépatite B (HBc) sans ADN détectable seront autorisés à participer à l'étude mais nécessiteront une surveillance régulière de l'ADN du virus de l'hépatite B (VHB).
6. Sérologie positive au virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
7. Test de dépistage positif au SRAS-Cov-2.
8. Immunodéficience primaire.
9. Histoire de splénectomie.
10. Antécédents d'accident vasculaire cérébral, de convulsions, de démence, de maladie de Parkinson, de trouble de la coordination des mouvements, de maladies cérébelleuses, de psychose, de parésie, d'aphasie et de tout autre trouble neurologique que l'investigateur considère comme augmenterait le risque pour le sujet.

11. Insuffisance cardiaque ou maladie cardiaque cliniquement significative, notamment :

    1. Angor instable ou infarctus du myocarde ou pontage aorto-coronarien (PAC) dans les 6 mois précédant l'aphérèse.
    2. Insuffisance cardiaque congestive de stade III ou IV de la New York Heart Association (NYHA).
    3. Antécédents d'arythmie cardiaque cliniquement significative (par exemple, tachycardie ventriculaire), bloc de branche gauche complet, bloc auriculo-ventriculaire (AV) de haut grade.
    4. Antécédents de cardiomyopathie non ischémique sévère.
    5. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) <45 %, évaluée par échocardiogramme (ECHO)

12. Tumeur maligne antérieure ou concomitante avec les exceptions suivantes :

    1. Carcinome basocellulaire ou épidermoïde correctement traité (une cicatrisation adéquate des plaies est requise avant le dépistage).
    2. Carcinome in situ du col de l'utérus ou du sein, traité de manière curative et sans signe de récidive pendant au moins 3 ans avant le dépistage.
    3. Tumeur maligne primitive qui a été complètement réséquée ou traitée et qui est en rémission complète depuis au moins 5 ans avant le dépistage.

13. Problème médical grave et/ou incontrôlé qui, de l'avis de l'investigateur, entraînerait un risque inacceptable pour la sécurité, interférerait avec les procédures ou les résultats de l'étude, ou compromettrait le respect du protocole, tel que :

    1. Infection fongique active, incontrôlée, virale, bactérienne ou systémique (y compris le virus lymphotrope des cellules T humaines [HTLV], le polyomavirus humain 2 [virus JC] ou la syphilis) ; ou des antécédents récents d’infections répétées.
    2. Besoin d'oxygène supplémentaire pour maintenir la saturation en oxygène.
    3. Preuve clinique de démence ou d’altération de l’état mental.
    4. Un événement thromboembolique dans les 6 mois précédant l'aphérèse.
14. Toxicité continue d'un traitement précédent qui n'a pas atteint les niveaux de base ou le grade 1 ou moins, à l'exception de l'alopécie, de la fatigue, des nausées et de la constipation.
15. Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant l'aphérèse ou planifiée dans les 4 semaines après l'administration du KYV-101. Pour une intervention chirurgicale prévue 4 semaines après l'administration du KYV-101, discutez-en avec le promoteur.
16. Contre-indications ou allergies potentiellement mortelles, hypersensibilité ou intolérance au KYV-101 ou à ses excipients, y compris le diméthylsulfoxyde ; ou au CYC (ou à la fludarabine le cas échéant), ou au tocilizumab.
17. Enceinte ou allaitante ; ou envisage de devenir enceinte ou d'allaiter, ou d'avoir un enfant dans l'année suivant la réception de la perfusion de KYV-101.